Hormontherapie, Hormonbehandlung bei Prostatakrebs, Wirkung und Nebenwirkungen

Wie wirkt die Hormontherapie, wie lange soll man sie machen, welche Nebenwirkungen entstehen, kann ich sie abbrechen, welche Medikamente gibt es? Diese Fragen und noch mehr werden auf der Seite erklärt.

Hormontherapie ist eine systemische Therapie von Prostatakarzinom.
Das folgende Bild (von Hans Krause, publiziert von Springermedizin) zeigt die Zeitleiste der Zulassungen systemischer Therapien.
Abkürzungen: MFS: metastasenfreies Überleben, Zugewinn in Monaten, OS: Gesamtüberleben, Zugewinn in Monaten.

Durch  die viele neuentwickelte Medikamente und  Therapiesequenzauswahl  wird das nicht heilbare metastasierte Prostatakarzinom immer mehr zu einer chronischen Erkrankung.

Bedeutung einer Hormontherapie

Hormontherapie Prostatakrebs, Hormonbehandlung wird auch Hormonentzugstherapie genannt, oder auch Anti-Hormontherapie, Anti-Androgentherapie, Androgenentzugstherapie und auch  Androgen Deprivation Therapie (ADT). 

Androgene sind männliche Hormone, das wichtigste und bekannteste Androgen ist Testosteron. Prostatakrebs braucht für das eigene Wachstum als notwendigen Ernährungsstoff das männlichen Hormon Testosteron.

Hormontherapie ist seit den 1950er Jahren eine Standard-Behandlung für Prostatakrebs.

Begriff Erklärung:

• Hormon naiv bedeutet: noch nie eine Hormontherapie durchgeführt
• Hormon sensitiv bedeutet: Patient reagiert auf Hormonentzug.

Bei einer Hormontherapie beim Prostatakrebs wird eine Hormonentzugstherapie oder Anti-Hormontherapie durchgeführt: es wird die Bildung oder Wirkung des Testosterons medikamentös blockiert.

Eine Hormontherapie hält das Tumorwachstum nur für eine gewisse Zeit auf.
Meist nach Jahren der Anti-Hormonbehandlung, kann sich das Tumorgewebe von der Abhängigkeit befreien und selbständig weiter wachsen.
Mit dieser Behandlung ist es leider nicht möglich die Erkrankung zu heilen, lediglich das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen.

Alten Männern oder solchen mit einem wenig aggressiven Prostatakarzinom wird oft Hormontherapie nicht empfohlen (starke Nebenwirkungen), sondern geraten, die weitere Entwicklung unter genauer ärztlicher Beobachtung abzuwarten.

Hormonentzugstherapie wird besonders empfohlen
wenn Risiko für einen Rückfall hoch ist:

• hoher Gleason-Score 8 – 10
• positiver Schnittrand nach der Operation
• Tumorwachstum über die Prostatakapsel hinaus, Tumorbefall der Samenblasen und/oder der benachbarten Lymphknoten

Die Prostatakrebs-S3-Leitlinie informiert im Statement 6.16 zur Hormontherapie bei Rezidiv nach radikaler Prostataektomie folgend:
Eine antiandrogene Therapie sollte nur eingesetzt werden bei:

• PSA-Verdopplungszeit < 3 Monate
• symptomatischer lokaler Progression
• nachgewiesener Fernmetastasierung

Mit der Zeit, wenn die Hormontherapie nicht mehr wirkt, beginnen bei den meisten Patienten die Testosteron- und PSA-Spiegel wieder zu steigen. Der Tumor kann dann selbe Testosteron produzieren.

Wenn der Tumor trotz Kastraktionsniveau (Testosteronspiegel ist < 0,5 ng/ml (oder < 1,7 nmol/l) wächst, spricht man über Kastrationsresistentes PCA.  => Kastrationsresistente Prostatakrebs, Definition

Die aktuelle Leitlinie der European Association of Urology (EAU) empfiehlt als Zielwert der chemischen Kastration Testosteronspiegel von unter 0,20 ng/ml (oder 0,7 nmol/l).
Liege der Testosteronwert nicht unter 20 ng/dl (0,2 ng/ml), wird ein Wechsel der Hormontherapie (des Medikaments) empfohlen. 
Der Testosteronwert solle regelmäßig – am besten alle drei Monate – überprüft werden.

!!! Aktuelle Studien zeigen, dass Patienten mit Testosteronwerten unter 20 ng/dL(0,2 ng/ml)  ein längeres, progressionsfreies Überleben aufweisen als solche mit höheren Werten. 

Es gibt zwei Wege das Wachstum hormonell zu beeinflussen:

1. Antiandrogenen Therapie. Dabei werden Antiandrogene gegeben, die die Andockstellen für Testosteron (Rezeptoren) blockieren. Die Arzneistoffe hemmen die Hormonwirkungen besonders in der Prostata, aber auch in Metastasen. Durch den Überhang der Östrogene kann unter anderem eine unangenehme Schwellung der Brustdrüsen (Gynäkomastie) mit Spannungsgefühl auftreten. Prophylaktisch können die Brustdrüsen bestrahlt werden.
   Die Antiandrogene, auch Androgen-Rezeptor Antagonisten genannt
   werden in Tablettenform eingenommen. Die bekannteste davon sind Flutamid und Bicalutamid (Wirkstoff  Casodex). Flutamid färbt sehr stark den Urin dunkel-gelb.
   Es gibt inzwischen neue Medikament, der viel stärker als Bicalutamid wiren: Ezalutamid – Xtandi. Apalutamid – Erleada und Nubeqa Wirkstoff Darolutamid
2. Unterdrückung der Testosteronproduktion, Androgenablation
   Medikamente werden je 3 Monate oder monatlich (selten) unter die Haut in den Bauch gespritzt.
   Nebenwirkungen: Schwitzen, Hitzewallungen, allgemeine Schwäche, Muskelabbau, Übergewicht, Osteoporose, Verlust der Potenz und des sexuellen Interesses.

Bei weniger aggressivem Krebs, wird meistens Bicalutamid 150 mg täglich angeordnet, die sogenannte 1-fache Hormonbehandlung, hat weniger Nebenwirkungen als die 2-fache Hormonbehandlung.

Bei aggressivem Krebs wird meistens die 2-fache Hormonbehandlung auch als maximale Androgenblockade genannt angewendet: Bicalutamid 50 mg (oder Flutamid) und die 3-Monats Depot-Spritze mit z.B. Eligard (oder Zoladex, Trenantone, …)

Viele Urologen sind der Meinung, dass im Falle, dass Testosteronspiegel unter der Nachweisgrenze bleibt, reicht es nur eine 1-fache Hormonbehandlung mit der 3-Monats Spritze.

Hormontherapie mit Östrogenen bei Prostatakrebs

Östrogene gehörten zu den ersten Substanzen, die in den 60er Jahren für die medikamentöse Kastration (damals als Alternative zur chirurgischen Kastration) eingesetzt wurden. Östrogene blockieren die Testosteron-Bildung auf der Ebene der Hypophyse (Hirnanhangdrüse).

! Vorsicht bei Therapie mit Östrogenen:
– es sind relativ hohe Dosierungen erforderlich.
– es ist mit einer hohen Rate von Komplikationen – Nebenwirkungen verbunden, zu denen Thrombosen, Embolien, Herzinfarkt, Schlaganfall gehören.

Die Therapie wird seit Ende der 1980er Jahren nach Einführung von LHRH-Agonisten wie Leuprorelin und Goserelin nicht mehr praktiziert.

Die Gabe von Östrogen über Medikamentenpflaster kann aber eine Alternative oder Ergänzung zur chemischen Kastration mit LHRH-Ago­nisten sein.

Um die erforderliche Dosis zu erreichen, mussten die Teilnehmer einer in 2013 durcheführter Studie (Lancet Oncology 2013; doi: 10.1016/S1470-2045(13)70025-1) gleich vier Östrogen-Pflaster (mit eine Freisetzung von 100 Mikrogramm/24 Stunden) gleichzeitig aufkleben.
Die Androgenblockade war sehr erfolgreich: Von den 121 Teilnehmern erzielten 111 (92 Prozent) nach 3 Monaten einen Abfall des Testosteron­wertes im Plasma auf unter 1,7 nmol/l, der heute der Zielwert einer chemischen Kastration ist.
In der Vergleichsgruppe von 75 Patienten, die LHRH-Agonisten anwendeten, erreichten 70 (93 Prozent) das Ziel.

!!!-Tipp: Welche Anti-Hormontherapie wirkt besser

Durch neue therapeutische Versuche entsteht der Verdacht, dass die Antiandrogene (wie Flutamid, Bicalutamid oder Enzalutamid/Xtandi) mit der Zeit unumkehrbare Mutationen der Krebszellen verursachen. Es kann sinnvoll sein die Behandlung zuerst mit Unterdrückung der Testosteronproduktion zu führen, und erst nach Versagen der Testosteronunterdrückung (einschließlich Zytiga) auf Antiandrogene zu wechseln.
Lesen Sie auch: => Vergleich Hormonbehandlung bei Prostatakrebs

Bei einem fortgeschriitenem Krebs schon bei der Erstdiagnose, bei hohem PSA-Wert wird für die Behandlung (Hormontherapie) Wirkstof Degarelix empfohlen.
Degarelix wirkt sehr schnell, senkt in kurzer Zeit den Testosteronspiegel.

Bei einer längeren Hormontherapie (besonders bei Behandlung mit Zytiga/Xtandi) kann sich Prostatakrebs in eine neuroendokrine Erkrankung entwickeln.
Bei niedrigen PSA Werten können sich Metastasen entwickeln die kaum PSA produzieren.
Diese neuroendokrinen Tumore sind äußerst gefährlich, da sie kaum auf endokrinen Behandlungen reagieren.
Es ist deswegen wichtig während einer Hormonentzugstherapie auch auf folgende Blut-Serumwerte zu achten:

CRP: C-Reactive Protein, ein Entzündungsmarker
LDH: lactate dehydrogenase, kann auch bei körperlicher Überlastung ansteigen
AP: Alkaline phosphatase
NSE: Neuron-specific enolase

Antiandrogene, Androgen-Rezeptor Antagonisten

Antiandrogene blockieren die Testosteron Rezeptoren an den Zellen und verhindern so deren Wirkung. Sie werden als Tabletten verabreicht

Steroidale Antiandrogene: blockieren die Wirkung der Androgene und senken zusätzlich den Testosteronspiegel auf etwa ein Viertel.
Steroidale Antiandrogene vermindern Hitzewallungen, die Gynäkomastie kommt nur selten vor. Am besten untersucht und meistens verabreicht ist das Cyproteronacetat (CPA).
Cyproteronacetat ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antiandrogene mit Gestagenen und antiandrogenen Eigenschaften.
Wird aktuell von Urologen selten verschrieben.

Nichtsteroidale Antiandrogene: Sie blockieren nur die Wirkung der Androgene. Der Testosteronspiegel kann leicht steigen, bleibt aber meistens stabil. Als Nebenwirkungen kommt häufig zu Schmerzen und Vergrößerungen der Brustdrüse.
Die meist verabreichte nichtsteroidale Antiandrogene sind Bicalutamid und Flutamid.

Entwicklung der Antiandrogene Therapie

Zuerst wurden Steroidale Antiandrogene entwickelt. Das zuerst entwickelte Cyproteronacetat (CPA) blockt das Dihydrotestosteron (DHT) und das Testosteron am Androgenrezeptor.
Cyproteronacetat und auch weitere steroidale Antiandrogene (Megestrolacetat, Medroxyprogesteronacetat verursachen -allerdings ungewünschte Nebenwirkungen wie den Verlust der Libido und der Erektionsfunktion sowie eine geringe androgene Aktivität, was die Entwicklung nicht steroidaler Antiandrogene vorantrieb.

Nicht steroidale Antiandrogene wurden in den späten 1960er- und frühen 1970er-Jahren entwickelt. Sie richteten sich  selektiver gegen den Androgenrezeptor. Die Auswirkung auf die Libido und die erektile Funktion konnte reduziert werden.
Die ersten nicht steroidalen Antiandrogene der ersten Generation sind Flutamid und Nilutamid.
Im Jahr 1995 wurde Bicalutamid zugelassen.

Aktuell gibt es die dritte Generation von Antiandrogenen, wie Xtandi, Apalatumid, Darolutamid.

Der Anwendung der Antiandrogene der ersten (Cyproteronacetat, Flutamid, Nilutamid) und zweiten Generation (Bicalutamid) wird in der Behandlung von Prostatakrebs zunehmend geringer.
Die effektiveren Antiandrogene der dritten Generation werden die frühen Antiandrogene zunehmend verdrängen. Lediglich im Bereich des nicht metastasierten hormonsensitiven PCA mit höheren Risikoprofil im adjuvanten (ergänzende oder unterstützende Behandlung) Anwendung und zur Flare-up Prophylaxe bei Ersteinsatz eines GnRH-Analogons wird eine Monotherapie etwa mit Bicalutamid noch eingesetzt. 

Unterdrückung der Testosteronproduktion

Es gibt zwei Gruppen von Medikamenten für die Unterdrückung der Testosteronproduktion:

• mit einer hormonähnliche Wirkung die indirekt die Bildung von Testosteron in den Hoden unterdrücken:
  LHRH-Analoga, LHRH-Agonist (luteinhormone-releasing Hormone) oder auch GnRH-Agonisten, GnRH-Analoga genannt (Gonadotropin-Releasing-Hormon), z.B.:
  Wirkstoff Leuprorelin: Enantone, Trenantone (3-Monats-Spritze), Sixantone (6-Monats-Depot), Eligard,
  Zoladex (Wirkstoff Goserelin),
  Pamorelin, Decapeptyl (Wirkstoff: Triptorelin),
  Profact, Metrelef, Suprecor, Suprefact (Buserelin)

  GnRH-Agonisten werden in regelmäßigen Abständen als Depotspritze unter die Haut gespritzt, meistens jede 3 Monate.

• mit einer antagonistischen Wirkung die direkt das Signal zur Testosteronbildung in den Hoden hemmen:
  GnRH-Antagonisten, auch LHRH-Antagonisten, GnRH-Blocker, z.B. Firmagon (Degarelix), Abarelix, Centrilex.
  GnRH-Antagonisten werden in regelmäßigen Abständen unter die Haut  gespritzt, keine Depotspritze (eine Depotspritze steht nicht zur Verfügung).
  Firmagon wird nach einer ersten Dosis (Initialdosis) von 2 an getrennten Bauchstellen erfolgenden subkutanen Injektionen von je 120 mg (3 ml) werden im Abstand von jeweils einem Monat weitere 80 mg (4 ml) subkutan in die Bauchhaut verabreicht.
  
• Hodenentfernung:  ein operativen Eingriff, der auch als bilaterale Orchiektomie bezeichnet wird. Es wird nur das Hodengewebe entfernt, nicht aber die Hodenkapsel oder der Nebenhoden, oder der Hodensack.
  Nach diesem Eingriff kommt innerhalb von weniger Stunden zu einem Abfall des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau.

GnRH-Antagonisten verursachen im Vergleich zu LHRH-Agonisten weniger kardiovaskulärer Ereignisse, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder pAVK (periphere arterielle Verschlusskrankheit Schaufensterkrankheit).
Es wird daher empfohlen, besonders für Patienten mit Herzproblemen, für die Unterdrückung der Testosteronproduktion GnRH-Antagonisten zu verwenden. Quelle: springermedizin.de/der-urologe-2016-02/6188014.html

Eine unerwünschte Nebenwirkung von GnRH Antagonisten ist oft auftretende starke entzündliche Reaktion an der Einstichstelle.

Ein neues Medikament, Wirkstof Relugolix, ein GnRH-Antagonisten als Tablette wurde schon in USA zugelassen: => Relugolix

Bei einer Therapie mit GnRH-Antagonisten kommt eine Kombination mit Antiandrogenen (2-fache Hormonbehandlung) nicht infrage.

Es ist zu achten, dass der Testosteronspiegel Kastrationsniveau erreicht, je niedriger ist desto besser. Die Höhe von Testosteronspiegel hat Einfluss drauf, wie lange dauert es, bis der Tumor Kastrationsresistent wird.
Ziel Testosteron Wert: < 0,2 ng/ml
Abfall von Testosteron auf Wert <0,5 ng/ml soll innerhalb von 4 Wochen erfolgen
Bei Testosteronwert zwischen 0,2 bis 0,5 ng/ml dauert es statistisch 6,4 Jahre bis Resistenz auftritt.

Wechsel von Wirkstoff

Wenn der Testosteronwert nicht unter 0,5  ng/ml fällt, kann für die Behandlung ein anderes Medikament gewählt werden.
Zum Beispiel, wenn LHRH-Analoga (Trenantone, Eligard, Zoladex, Sixantone, …) nicht wirken, kann man für die Hormontherapie mit  GnRH-Antagonisten (z.B. Degarelix) versuchen.

Wenn Profact (Buserelin) nicht wirkt, kann man versuchen z.B. mit Trenantone (Leuprorelin).

Eventuell mit Pamorelin (Wirkstoff: Triptorelin) versuchen. Triptorelin ist angeblich der am besten wirkende Wirkstoff.

Vorsicht Firmagon: Viele Betroffene beklagen die Nebenwirkungen von Firmigon (Degarelix) Spritze, wie Jucken, Einstiche können etwa einen Tag brennen, auch entzündeten Einstichstellen. Dazu noch: Firmagon soll monatlich gespritzt werden, keine Depotspritze für mehrere Monate.

Ziel ist PSA Wert < 0,2 ng/ml
Bei PSA < 0,2 ng/ml das Gesamtüberleben liegt median bei mindestens 75 Monaten
Bei PSA > 0,2 ng/ml   und < 4 ng/ml das Gesamtüberleben liegt median bei ca. 44 Monaten
Bei PSA > 4 ng/ml das Gesamtüberleben liegt median bei  13 Monaten, hier wird empfohlen Patienten mit neu entwickelten Medikamenten zu behandeln (Abiraterone, Enzalutamid) oder auch frühzeitig mit Chemotherapie.

Hitzewallungen, Schwitzen als Nebenwirkungen der Hormontherapie

Zu den haüfigsten und oft sehr belastenden Nebenwirkungen der Hormonblockade sind Hitzewallungen und Schweißausbrüche.

Gegen Hitzewallungen, oder Schwitzen wird empfohlen 2 x täglich jeweils 50 bis 100 mg Cyprotteron Acetat. Cyprotteron Acetat beinhaltet den weiblichen Hormon Gestagen (siehe auch Unten => Gestagene). Diese Empfehlung habe ich vom Prof. Stenzl von Universität Tübingen bekommen.

Ich habe morgens 50mg und abends 100mg genommen, aber wegen den Nebenwirkungen (Abgeschlagenheit) nach ein paar Monaten damit aufgehört.

Laut „Komplementäre Onkologie“ ist Salbei wirksam gegen Nebenwirkungen der Hormonentzugstherapie:
ca. 150mg 3mal pro Tag.

Gegen Abgeschlagenheit und nachlassende Leistung nehme ich Eleu Curarina, 2x 30 Tropfen am Tag. Schon nach einer Woche sind die Nebenwirkungen der Hormontherapie schwächer geworden.
Nach 3 Monaten soll man 1 Monat Pause machen. => Eleu Curaina

Letzte Zeit gegen Depressionen nehme ich Valdoxan (Agomelatin 25mg), der in Kombination mit Tilidin noch stärker wirkt.

Gestagene, Progesteron gegen Prostatakrebs

Weibliches Hormon Progesteron wird bei Männern in kleinen Mengen in den Hoden und der Nebenniere produziert.
Angeblich  verringern Gestagene (Progesteron) bei Männern die Menge von aktiven Testosteron und besetzen im Tumorgewebe die Bindungsstellen für dieses Hormon.
So kann Progesteron das Wachstum des Tumors verlangsamen.

Progesteron reduziert in Hoden die Aktivität von Enzym 5-Alpha-Reductase, welches für die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) unterstützt.
DHT, die aktive Form von Testosteron, fördert besonders stark  das Wachstum von Prostatakrebszellen.
Außerdem wurde in Zellkulturen nachgewiesen, dass Progesteron das  Schutzgen p53 aktiviert, das Zellwachstum der Krebszellen hemmt.

!!! Die neuste Erkenntnisse zeigen, dass Tumore Pregnenolon und Progesteron nutzen können, um eigene Androgene (Testosteron) herzustellen.

Im Gewebe kastrationsresistenter Tumore wird gesteigerte Aktivität des Enzyms CYP-17  beobachtet, das in Hoden und Nebennieren wesentlich an der Androgenbildung beteiligt ist.

Tipp: keine zusätzliche Progesteron Einnahme bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom.

Wenn Erstlinien Hormontherapie nicht mehr wirkt

Es gibt auch Medikamente zur Behandlung von Prostatakrebs, wenn die standard Hormontherapie nicht mehr wirkt, also bei Kastraktionresistanten Prostatakrebs (CRPC).

  => Zytiga-Abiraterone (Wirkstoff Abirateronacetat) blockiert die Testosteronproduktion nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebenhoden und im Tumorgewebe selbst. Wird angewendet, wenn die 3-Monats Spritze mit LHRH-Agonisten nicht mehr wirkt.
Wirkstoff Abirateronacetat wird im Körper zu Abirateron abgebaut, einem selektiven Inhibitor des CYP-17 Enzyms.

=>  Enzalutamid, Xtandi ist ein Androgenrezeptor-Signalinhibitor, ein neuer Androgen-Rezeptor Antagonist, der die etwa fünffache Wirkung von Bicalutamid hat.  => Xtandi

Es wird geschätzt, dass zwischen 20% und 40% der Männer mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom auf Abirateron oder Enzalutamid nicht ansprechen. Und fast alle Patienten, die zunächst auf beide Präparate ansprechen, entwickeln im Laufe der Behandlung eine sekundäre Resistenz.

Ein neueres Medikament:
Erleada, Wirkstoff Apalutamide von Johnson&Johnson
Ein Antiandrogen für die Patienten mit nichtmetastasierten kastrationsresistentem Prostatakrebs (m0CRPC), Details siehe hier:  => Apalutamid Erleada

Zytiga oder Xtandi oder Apalutamid ? Vergleich,

 in den Zulassungsstudien ist die Wirksamkeit der beiden antihormonellen Wirkstoffe der nächsten Generation  grob vergleichbar: Abirateronacetat erzielte in der Studie COU-AA-302 gegenüber Placebo (je plus Prednison/Prednisolon) eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 4,4 Monaten.
Enzalutamid verlängerte in der Studie PREVAIL das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo um 4,0 Monate.

Auch die möglichen Nebenwirkungen sind für die Entscheidung relevant. Bei Abirateron können eher kardiale Probleme (durch das Herz bedingte Ereignisse) auftreten, bei Enzalutamid Fatigue und vermehrte ZNS-Ereignisse wie Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen.

Wie bei den LHRHa und den konventionellen Androgenrezeptor-Blockern bestehe jedoch auch bei den modernen Wirkstoffen das Risiko, dass sich mit der Zeit Anpassungen und Resistenzen entwickelten, die die Wirksamkeit der Behandlung und ggfs. auch die Wirksamkeit von Folgebehandlungen beeinträchtigen könnten.

Da eine Zulassung für Kombinationstherapien der beiden Medikament fehlt, werden sie bei der mCRPC-Therapie oft sequenziell eingesetzt.
Nur von welcher Reihenfolge die Patienten am besten profitieren könnten?

Die Frage kann bisher nicht eindeutig beantwortet werden: es gibt bisher nur wenige Studien bei denen nur wenige Patienten sequentiell behandelt wurden.
Es zeigt sich aber eine Tendenz im  unter beiden Therapielinien:  unter Abirateron danach Enzalutamid zeigte sich im Median 3,8 Monate längere progressionsfreie Überleben als unter Enzalutamid gefolgt von Abirateron.

Weitere Studien: es wird derzeit in einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie bei mCRPC-Patienten nach Versagen der chirurgischen oder medikamentösen Kastration mit LHRHa im Cross-over-Design das Ansprechen der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid – sowie umgekehrt – untersucht.

Wichtig:  Behandlung mit Abiraterone + Enzalutamid  gleichzeitig wirkte in aktuellen Studien schlechter als Abiraterone alleine, haben sich mehr Resistenzen gebildet.
Vermutung: Enzalutamid hat die Resistenzen verursacht.
Empfehlung: Behandlung zuerst mit Abiraterone anfangen.
Idee: zuerst Abiraterone, dann Enzalutamid, dann Chemotherapie, dann kann eventuell Abiraterone/ Enzalutamid wieder wirken.

Apalutamid im Vergleich mit Xtandi

Xtandi verändert Hormonrezeptor Status viel stärker als Apalutamid:
Apalutamid verändert weniger Androgen Rezeptoren, also wiirkt länger.

ODM-201, Darolutamid Nubeqa

in den weiteren Studien und teilweise zugelassen gibt es ein neues Medikament Nubequa Wirkstoff Darolutamid (ODM-201).
ODM-201 bindet an den Androgenrezeptor und blockiert die Funktion des Rezeptors.
Hemmt des Wachstums von Kastration resistentem Prostatakrebs CRPC.
Mehr darüber: => ODM-201

3-fache Hormon Behandlung Prostatakrebs, auch als DHB nach Dr. Leibowitz bekannt

wird nicht gerne von Ärzten angeordnet und ist inzwischen auch bei Prostatakrebs-Betroffenen sehr umstritten. Das dritte Medikament Proskar (Finasterid), oder noch besser Avodart blockiert die Umwandlung von Testosteron in DHT (DHT Dihydrotestosteron ist die biologisch aktivste Form des Testosterons).

Die Dreifache Hormonblockade nach Leibowitz besteht aus einem einmaligen Zyklus von 13-monatiger Dauer und der kombinierten Gabe von einem LH-RH-Agonisten, einem nichtsteroidalen Antiandrogen (wie Bicalutamid) und einem5-α-Reduktase-Hemmer (Proskar). Anschließend erfolgte eine Erhaltungstherapie mit der kontinuierlichen Weitereinnahme des 5-α-Reduktase-Hemmers auf unbestimmte Zeit.

Die Studie von Dr. Leibowitz zur Dreifachen Hormonblockade wurde zwischen 1990 und 1999 durchgeführ und schloss nur 110 Patienten ein.

Hinweis:  Trotz Rezept ist für Avodart (Dutasterid) eine Zuzahlung von ca. 40 Euro im Monat nötig,
für Avodart, das Generika “DUTASCAR” 0,5mg, für 52,87 € auf Rezept ist keine Zuzahlung notwendig.

Die Wirkung von Avodart oder Duodart  am besten mit einem Bluttest auf DHT (Dihydrotestosteron) überprüfen lassen. Es kann ein paar Monate dauern, bis die Wirkung sichtbar ist.

Mit Proskar,  Avodart, Duodart wird eine gutartige Vergrößerung der Prostata behandelt.

In der letzen Zeit entwickelte sich eine neue Form der Hormontherapie: Hemmung bestimmter Enzyme, die Testosteronproduktion in der Tumorzelle blockieren, zum Beispiel ein neuer Blocker des CYP-17 Enzyms.
Neue Antiandrogenen Enzalutamid und Abiraterone zeigen sich effektiv in der Lebensverlängerung, nach dem die Standard Hormontherapie und Chemotherapie nicht mehr wirken.

Fazit: Die Dreifache Hormonblockade DHB nach Leibowitz, die vielleicht noch vor 20 Jahren sinnvoll war, mit dem Einsatz von neuen Medikamenten nicht mehr zu empfehlen ist.

Intermittierende Hormontherapie Prostatakrebs:

Bezieht sich auf die 2-fache oder 3-fache Hormonbehandlung, eine Aussetzung der Therapie, bis PSA-Wert wieder ansteigt. Ziel der intermittierenden Hormontherapie des Prostatakarzinoms ist die Senkung der Nebenwirkungsrate durch Minimierung der Zeit unter der Hormontherapie.

Es ist nicht belegt (ich kenne keine Beweise), dass sich durch eine intermittierende Hormontherapie das Leben verlängern lässt.

! Laut neune Studien (2019) die Intermittierende Hormonblockade verkürzt das Leben median um ca. 6 Monate.
! Intermittierende Hormonblockade nur dann in Betracht ziehen, wenn bei PSA-Anstieg die Verdopplungszeit unter 10 Monaten liegt.

Wann soll ich anfangen, wann beenden? Ich habe mich mit diesem Thema Anfang des Jahres 2012 befasst. Habe mit Ärzten, Professoren, mit einigen Selbsthilfe-Gruppenleiter darüber diskutiert.

Es hat sich eine Antwort herauskristallisiert: beim Anstieg aus dem nicht Messbarem Wert, PSA < 0,03 ng/ml, wird empfohlen mit der Hormontherapie beim PSA um 1 ng/ml zu anfangen, so lange der Tumor noch klein ist.
Andere Möglichkeit ist zu abwarten, bis das PSA den Wert vom 1 ng/ml erreicht und dann eine F18-Cholin PET CT  oder noch besser PSMA-PET machen. Vielleicht die gefundene Krebsherde lässt sich operieren, oder bestrahlen (ich habe so meine Knochenmetastase lokalisiert und die wurde dann bestrahlt) . Anschließend mit der Hormonblockade wieder beginnen.
Leider nicht immer mit PET CT oder PET MRT läßt sich Krebsherde identifiziere, mir sind Fälle bekannt, dass auch bei PSA Wert von 5 nichts nachgewiesen wurde.

Intermittierende Hormontherapie wird besonders empfohlen, wenn nach der primären Entfernung oder Bestrahlung der Prostata der PSA-Wert wieder steigt, aber keine Metastasen feststellbar sind

Meine neusten Erkenntnisse (vom Oktober 2014, Vortrag Dr. Carsten-H. Ohlmann, Uniklinik Saarland):
Keine Intermittierende Hormontherapie bei hoher Tumor Aggressivität und wenn Metastasen nachgewiesen sind.
Währens der Aussetzung der Therapie, wenn Testosteron wieder da ist, können sich neue Metastasen entwickeln und vorhandene weiter schnell wachsen.
Das habe ich auch bei mir selbe festgestellt: in der Therapiepause hat sich eine neue, schnellwachsende und schmerzhafte Metastase in der Wirbelsäule entwickelt.

Auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2013 wurden Ergebnisse der großen SWOG-Studie zur intermittierenden Androgenblockade vorgestellt:
– die intermittierende Androgenblockade eignet sich als eine Therapieoption beim nicht knöchern metastasierten, fortgeschrittenen Prostatakarzinom.
– Beim knöchern metastasierten Prostatakarzinom ist die intermittierende Androgenblockade als Standardtherapie ungeeignet, da die Therapie möglicherweise die Überlebenszeit verkürzt.

Intermittierende Therapie wird nicht empfohlen bei:
sehr hohem PSA, bei Vorliegen zahlreicher Metastasen und hohem Gleason-Score.

Dauer einer Hormontherapie ist umstritten. Unter 1 Jahr ist zu kurz, da die Tumorzellen Zeit zum „Aushungern“ brauchen.
Mehr als 2 Jahre oft ist zu viel, da es passieren kann, des männliche Hormon Testosteron nach so langer Pause nicht mehr vom Körper produziert wird. Die beste Dauer für eine intermittierende Hormonblockade sind 18 Monate, oder 15 Monate nach dem Testosteronspiegel das Kastrationsniveau erreicht hat (unter 0,5 ng/ml).

Ob während der Pause täglich Avodart oder Duodart einzunehmen ist, so daß sich die Zeit, bis das PSA wieder steigt verlängert?  wird inzwischen nicht mehr so oft empfohlen.

Zeit bis zum Testosteron Erholung

Die Zeit bis zum Testosteron Erholung nach der Beendigung der Androgenentzugtherapie ist von  der Therapiedauer und Alter des Patienten abhängig.

Bei den meisten Männern nach einer Hormonblockade unter 3 Jahren werden normale Testosteronspiegel innerhalb von 18 Monaten erreicht.
Bei  Männern nach vier oder mehr Jahren Hormonblockade mit LHRH-Agonisten blieben 53% auf Dauer mit Testosteron  auf Kastration Niveau.
Bei Patienten, die die Therapie nach 70 Jahren  begann, nach 4 Jahren Behandlung blieben 78%  auf Kastration Niveau, im Vergleich zu 17% derjenigen, die vor 70 Jahre begonnen.
Schlussfolgerungen

Quelle: Department of Urology, Medical University of South Carolina

Sequentielle Androgenblockade (SAB)

Die Sequentielle Androgenblockade ist eine Variante der Hormontherapie mit zwei Wirkstoffen:

• Bicalutamid oder Flutamid, zur Blockierung der Androgenrezeptoren auf der Prostatakrebszelle. Somit wird verhindert, dass Testosteron und sein reaktiverer Metabolit DHT an diese Rezeptoren andocken und das Wachstum des Prostatakarzinoms anregen. Noch besser wäre mit Enzalutamid zu versuchen, aber die Kosten dafür sind noch zu hoch
• Avodart oder Finasterid hemmen das Enzym 5-alpha-Reduktase um die Umwandlung von Testosteron in DHT zu vermindern. Bei fortgeschrittenen Prostatakrebs hat Avodart stärkere Wirkung.

Da es einen direkten Zusammenhang zwischen Tumorlast (bzw. PSA-Höhe) und Ansprechen auf die Sequentielle Androgenblockade gibt, wird empfohled die SAB nur bei ausoperierter Prostata zu anwenden. Welche Dosis von Bicalutamid ist hier optimal, ist schwer zu sagen, je höher, desto mehr von Nebenwirkungen. Mit 50mg anfangen? mit der Zeit auf 100mg erhöhen?
Die Sequentielle Androgenblockade wird besonders (meine persönliche Meinung nach Recherchen im Internet, bitte eventuell mit Arzt klären) empfohlen bei einer intermittierenden Hormontherapie: nur die Depot-Spritze absetzen, was die Nebenwirkungen mindert und verlängert deutlich die Zeit, bis PSA wieder ansteigt.

Hormontherapie plus Chemotherapie mit Docetaxel

Ergebnisse (vom 01.06.2014) einer Phase-III-Studie E3805 mit 790 Männer zeigen, dass die Zugabe von Chemotherapeutikum Docetaxel zur Standard-Hormon-Therapie verlängert das Überleben von Männern mit neu diagnostiziertem hormonsensitiven Prostatakrebs um rund 10 Monate.
Bei fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakrebs war der Überlebensvorteil deutlich größer.

Details sind hier zu finden: => hormontherapie-plus-docetaxel

Frühzeitiger Einsatz von Zytiga (Abiraterone) 

Eine frühzeitige Kombination des Androgenentzugs (ADT) mit Zytiga (Abirateron) kann die Überlebenszeiten von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom verlän­gern.
Details sind hier zu finden: => frühzeitige Einsatz von Zytiga

Bipolare androgene Therapie

eine Testosteron Schocktherapie beim kastrationsresistenten Prostatakrebs: danach eine antiandrogene  Behandlung wieder  ansprach

Amerikanische Wissenschaftler haben nach jahrelanger Grundlagenforschung in einer kleinen Pilotstudie herausgefunden, dass wenn man die resistente Prostatakrebszellen mit unnatürlich viel Testosteron versetzt, unerwartet sterben viele Zellen ab statt sich schneller zu vermehren.

Weiterlesen: =>  bipolare-androgene-therapie

Vergrößerung der Brust (Gynäkomastie)

Bei einer 1-facher Hormonbehandlung der Testosteronspiegel bleibt auf normalem Niveau, somit die Nebenwirkungen einer antiandrogegnen Therapie nicht auftreten. Stattdessen kommt zu verstärkter Umwandlung von Testosteron in weiblichen Östrogen. Als Folge ist die Überempfindlichkeit von Brustwarzen mit möglicher Vergrößerung der Brust (Gynäkomastie). Als Vorsorgemaßnahme wird eine Bestrahlung der Brust empfohlen. => Brustbestrahlung

Die Männer, die schon an einer Gynäkomastie leiden, profitieren von einer Östrogenbehandlung mit Tamoxifen. Wissenschaftler vom Deutschen Cochrane-Zentrum in Freiburg haben in einer Metaanalyse die Effekte einer Tamoxifenbehandlung (10 oder 20 mg/Tag) auf die unerwünschten Wirkungen der ADT mit Bicalutamid (150 mg/Tag) untersucht. Im Vergleich zu Kontrollpatienten ohne ADT wurde das Gynäkomastie Risiko nach sechs Monaten Behandlung signifikant verringert:

Tamoxifen für unterdrücken der Nebenwirkungen der Hormontherapie => Tamoxifen

Nebenwirkungen einer Hormontherapie bei Prostatakrebs

Die Nebenwirkungen können bereits innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn auftreten. In der Regel steigen die Nebenwirkungen mit zunehmender Dauer des Hormonentzugs an. Auch nach Absetzen der Therapie kann die antihormonelle Wirkung  andauern bis sich der Testosteronspiegel normalisiert hat.

Die Nebenwirkungen sind auch davon abhängig, welche Art des Hormonentzugs (Testosteron-senkende oder antiandrogene Wirkung) angewendet wird.

Zusammensetzung möglicher Nebenwirkungen:

• • Knochendichte Minderung um bis zu -4%, Osteoporose
  • Muskelmasse Abbau bis -5%, nachlassende Muskelkraft und Griffstärke
  • Fettmasse Zunahme um bis zu +21%
  • Körperliche Fitness Reduzierung um – 7%
  • Kraft Verlust um – 24%
  • Minderung der Lebensqualität
  • Nachlassen der Libido, Potenzstörungen
  • Anstieg des Körpergewichts mit Zunahme des Körperfettanteils
  • chronische Müdigkeit
  • Hitzewallungen und Schweißausbrüche
  • Schlafstörungen
  • Antriebsstörungen
  • depressive Verstimmung
  • Konzentrationsschwäche

• vermindertes Selbstwertgefühl
• erhöhte Reizbarkeit
• Verminderung der Spermienproduktion
• Verkleinerung des Hodenvolumens,  Abnahme von Penisgröße
• trockene und spröde Haut
• verminderter Bartwuchs
• verminderte Sauerstoffversorgung durch Abnahme der roten Blutkörperchen

Quelle: Keogh et al. (2011) J Pain Symptom (in press)

Behandlung Nebenwirkungen des Testosteronentzugs

Man kann versuchen die negativen Auswirkungen von Hormontherapie mit Testosteronentzug zu mildern:

• Osteoporose: Bisphosphonate, Denosumab, Vit-D, Calcium, …
• Anämie: Erythropoetin (EPO): Hormon für die Bildung von Erythrozyten
• Brustwachstum: vorsorglich bestrahlen, Antiöstrogene, Dostinex, Tamoxifen …
• Hitzewallungen: Östrogene, Gestagene (Progesteron)
• Muskelschwund: Aufbautraining
• Gelenkbeschwerden: Glucosamin, Celebrex (Rezeptpflichtig)
• Herz- Kreislaufbeschwerden: Aufbautraining, Q10, Statine, …
• Gewichtszunahme: Diät, kein Zucker, wenig Fett, viel Fisch, …
• Impotenz/Libidoverlust: Viagra bei Bicalutamid Monotherapie
• Depression: Agomelatin, eine dem Melatonin verwandte chemische Verbindung

Werden Sie Manager Ihrer Krankheit