ODM-201 Darolutamid

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Darolutamid, ODM-201 Wirkung

 

odm 201 Studie DarolutamidDarolutamid, ODM-201 (BAY-1841788) ist ein neuartiger in der Entwicklung befindlicher Hemmstoff des  Androgenrezeptors (Androgenrezeptor-Antagonist) mit einer einzigartigen chemischen Struktur, die speziell zur Hemmung des Wachstums von CRPC entwickelt wurde.
Darolutamid funktioniert sehr ähnlich zu Enzalutamide hat aber eine kürzere Halbwertszeit.
In vorklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Darolutamid in geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

Der Hemmstoff ODM-201 bindet mit hoher Intensität an den Androgenrezeptor und blockiert die Funktion des Rezeptors, indem er seine zelluläre Funktion hemmt.

Alternative Bezeichnung: BAY 1841788; ODM-20, Darolutamide

ODM-201 zeigt  in präklinischen und klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse.

In einer klinischen Phase-II-Studie zur Behandlung des fortschreitenden kastrationsresistenten Prostatakarzinoms wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von drei verschiedenen Dosierungen von ODM-201 bei 124 Patienten untersucht (100 mg, 200 mg und 700 mg bei zweimal täglicher Gabe).
An der Studie nahmen Patienten teil, die vorher bereits mit Abirateron und/oder Chemotherapie behandelt worden waren, jedoch auch Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten hatten.

Bei all diesen Patienten zeigte ODM-201 eine hohe Anti-Tumor-Aktivität. Von den Patienten, die zuvor keine Chemotherapie oder Abirateron erhalten hatten, wurde bei 86 Prozent nach 12 Wochen bei einer Gabe von 700 mg zweimal täglich ein PSA Rückgang um mehr als 50 Prozent beobachtet.

Das Produkt wurde insgesamt gut vertragen, auch von den Patienten, die zuvor Chemotherapie und Abirateron erhalten hatten. Die Ergebnisse der Studie wurden Ende September 2013 auf dem internationalen Onkologie-Kongress ECCO vorgestellt.

Einnahme OD-201

Während der ARAMIS-Studie: 140 Tabletten BAY 1841788    300 mg  2 Tabletten morgens und abends mit einer Mahlzeit einnehmen.

 

Im September 2014 haben Bayer HealthCare und das pharmazeutische Unternehmen Orion Corporation mit der Patientenrekrutierung für eine neue klinische Phase-III-Studie begonnen, in der das Entwicklungspräparat ODM-201, ein neuartiger Androgenrezeptor-Hemmstoff zur Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs, geprüft werden soll.
Die ARAMIS-Studie prüft ODM-201 bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die rasch ansteigende Werte des prostataspezifischen Antigens (PSA), aber noch keine nachweisbaren Metastasen zeigen.
Bewertet wird die Wirkung des Medikaments anhand der Zeit bis zum Auftreten von Metastasen.

hier mehr Infos zu der Studie mit ODM-201  =>  ODM-201 Studie Teilnahme

ARASENS Studie

Phase-III-Studie ARASENS ist im September 2017 gestartet.

 In der neuen klinischen Phase-III-Studie ARASENS soll der Einsatz von ODM-201 bei Männern untersucht werden, die wegen eines neu diagnostizierten metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) eine Hormontherapie als Behandlung der ersten Wahl erhalten.
ODM-201  wird in Kombination mit der Standardtherapie (Androgendeprivation) und dem Chemotherapeutikum Docetaxel verabreicht.

Kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC)

Die Kastration resistentem Prostatakrebs (CRPC) charakterisiert sich durch anhaltende, hohe Androgen-Rezeptor (AR)-Ausprägung und Resistenz gegen herkömmliche Androgen-Rezeptor Inhibitoren.

Die Behandlungsmöglichkeiten für Prostatakrebs reichen von der Operation über die Bestrahlung bis hin zur Verabreichung von Hormon-Rezeptorantagonisten – also Substanzen, die die Bildung des männlichen Sexualhormons Testosteron verhindern oder dessen Wirkung am Zielorgan blockieren. Allerdings wird der Tumor in fast allen Fällen irgendwann resistent gegen die konventionelle Hormontherapie.

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC oder castration resistant prostate cancer) ist eine fortgeschrittene Form des Prostatakrebses, charakterisiert durch einen andauernden und hohen Androgenrezeptor-Spiegel sowie einer Resistenz gegen konventionelle Anti-Androgene (Testosteronblocker) wie Bicalutamid.

Automatische Übersetzung von http://meetinglibrary.asco.org/content/107381-134:

 Methoden: AR Bindungsaffinität von ODM-201 zu Wildtyp-AR wurde in zytosolischen Lysaten von ventralen Prostata kastrierter Ratten mit einem fest Konkurrenzbindungstests. Zusätzlich Wirkungen von ODM-201 auf das Wachstum von Tumoren Vcap Kastration resistent bewertet. Die Tumoren wurden durch subkutane Injektion von VCap Prostata-Krebszellen in männliche Nacktmäusen etabliert. Nach anfänglichen Tumorwachstum, wurden Mäuse kastriert. ODM-201 (50 mg / kg QD oder mündlich BID) wurde auf erneutes Tumorwachstum ausgelöst. Da das Risiko von Anfällen ist seit einigen zweiten Generation AR-Hemmern berichtet, wurden ODM-201-Konzentrationen im Maushirn-Homogenaten nach wiederholten oralen Verabreichung, um das Risiko zu beurteilen sucht. Die klinischen Effekte der ODM-201 (100, 200, 300, 500, 700, 900 mg zweimal täglich) wurde in einer Phase I / II-Dosis-Eskalations-Studie bei Patienten (N = 24) mit progressiven metastasiertem CRPC sucht.

Ergebnisse: ODM- 201 bindet an Wildtyp-AR mit höchster Affinität gegenüber enzalutamide (Ki von 9 und 39 nM). In der VCap CRPC Modell, ODM-201 signifikant (p <0,001 im Vergleich zu kastrierten Kontrolle), und effizienter als enzalutamide, das Tumorwachstum gehemmt. Nach oraler Gabe Gewebe / Plasma-Verhältnis von ODM-201 in Maus Hirnhomogenaten war in allen untersuchten Dosierungen vernachlässigbar. In der Phase I / II klinische Studie, ODM-201 (100 bis 700 mg Ergebnisse insgesamt) gut vertragen wurde, und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Asthenie, Durchfall und Übelkeit. Ein PSA-Ansprechrate (definiert als ≥ 50% Abnahme) wurde in 13/15 auswertbaren Patienten nach 12 Wochen bei allen Patienten, die eine partielle Ansprechen oder eine stabile Erkrankung, die durch RECIST/PCWG2 Kriterien erhalten.

Fazit:

ODM-201 ist eine neue Generation AR-Inhibitor mit überlegener präklinische Wirksamkeit im Vergleich zu enzalutamide und Bicalutamid,  und zeigt sehr stark versprechende Aktivität und keine signifikante Toxizität bei Patienten mit CRPC.
Die Anwendung von ODM-201 in Dosierungen zwischen 600 und 900 mg zweimal täglich scheint sicher und gut verträglich zu sein, bei der Mehrzahl der untersuchten Patienten sinkt der PSA-Wert deutlich ab.

ODM-201 Entwicklung und Vermarktung

 Bayer Bayer HealthCare hat mit dem pharmazeutischen Unternehmen Orion Corporation, Espoo, Finnland,  die globale Entwicklung und Vermarktung des Entwicklungskandidaten ODM-201 vereinbart.

Aktuell (seit Oktober 2015) läuft eine Phase-3-Studie mit ODM-201 600 mg zweimal täglich bei Patienten mit nicht-mCRPC,
in Australien,
Weißrussland, Kanada, Südafrika, Südkorea, Russland, Spanien, Taiwan und der Ukraine.

Der Vertrag sieht weiterhin vor, dass Bayer ODM-201 global vermarkten wird und Orion die Option zur Mitvermarktung von ODM-201 für Europa erhält. Orion wird für die Herstellung des Produktes verantwortlich sein. Orion erhält Vorauszahlungen in Höhe von 50 Millionen Euro sowie Zahlungen, die an das Erreichen bestimmter Entwicklungs-, Produktions- und Vermarktungsmeilensteine gekoppelt sind.

 

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