Fortgeschrittenes medizinisches Wissen über Prostatakrebs, 2019

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Fortgeschrittenes medizinisches Wissen über Prostatakrebs, Seminar August 2019

In diesem Artikel präsentiere ich meine Notizen vom 3-tägigen Seminar für Selbsthilfegruppenleiter in Köln, 26-28. August 2019.
Referent: Dr. Stefan Machtens, Chefarzt der Urologischen Klinik des Marienkrankenhauses in Bergisch-Gladbach

Ich habe schon das dritte Mal dieses Seminar besucht, im Jahr 2015, 2017 und in diesem Jahr.
Meine Notizen vom Jahr 2017 können Sie hier nachlesen:
http://prostata-selbsthilfe-bietigheim.de/prostatakrebs-fortgeschrittenes-medizinisches-wissen-2017

 

Verschiedene Begriffe

Denovo metastasiert: von der Erstdiagnose metastasiert (bei ca. 20% der Fälle).

Homing Faktor ist entscheidend für Entstehung von Metastasen.
Verschiedenartige Tumore scheinen bevorzugt in ganz bestimmte Organe zu wandern („homing“).
Prostatakrebs bevorzugt Metastasierung in Lymphknoten oder Knochen.
Lymphknoten Metastasen sind wahrscheinlich weniger aggressiv als Knochen- oder Lebermetastasen.

Oligometastasen = mehr als 3 Metastasen außerhalb von lokalem Bereich.
Minimal metastasiert bedeutet: bis zu 3 sichtbare Metastasen.

Abkurzungen einer Diagnose: pT = pathoogisch,  cT   = klinisch (durch Abtasten)
PESZ: progressionsfreies Überleben

Spezifität einer Untersuchung gibt die Wahrscheinlichkeit der Korrektheit einer Diagnose, zum Beispiel: ist die bestätigte Diagnose falsch positiv, falsch negativ, positiv, negativ.

Bei Prostatakrebs die meisten Knochenmetastasen sind osteoplastisch, also Knochenaufbauende Metastasen.

Metastasen Verbreitung:

  • über Blut, vor Allem in den Knochen,
  • über Lymphbahnen in die Lymphknoten in den Beckenbereich.

 

Ursachen für Krebs Entstehung, ein paar Beispiele

Meiste Männer weltweit die an Prostatakrebs sterben leben in Trinidad Tobago. Als Ursache für die Erkrankung werden HPV (Human Papillom Viren) vermutet. In Trinidad Tobago sind die meiste weltweit Infektionen mit HPV 16 und 18 aufgetreten.

Es gibt keine medizinischen Nachweise, dass Fleischkonsum ein Einfluss auf Prostatakrebs hat.

In Japan ist die Erkrankungsrate an Magenkrebs sehr hoch. Als Ursache wird hohe Konsum an rohen Fisch genannt.
In Indien Erkranken sehr viele Menschen an Speiseröhrenkrebs. Als Ursache wird scharfes Essen genannt.  

Es stimmt nicht, dass im Alter Tumore langsamer wachsen und weniger aggressiv sind.  Immer mehr alte Menschen erkranken und sterben an Krebs.

 

Erkrankunge an Prostatakrebs welweite Inzidenzraten


Prostatakrebs Diagnostik, Untersuchungen

Abkurzungen einer Diagnose: pT = pathoogisch,  cT   = klinisch (durch Abtasten)

Elastographie und Histoscanning haben sich für Prostatakrebs Diagnostik nicht durchgesetzt.
Auch MR-Spektroskopie wird wegen zu langer Untersuchungszeit nicht mehr verwendet.

In einer Ultraschall ist ein Tumor nur im fortgeschrittenem Zustand sichtbar
Ultraschall mit Kontrastmittel (Durchblutung wird sichtbar) hat sich für Diagnostik von Prostatakrebs nicht bestätigt.
Sonographie (Ultraschall) ist nur für  Bestimmung der Größe der Prostata geeignet, nicht aber für Diagnostik von PK  (S3-Leitlinie P. 4.x).

Eine MRT ist für die Bestimmung der Größe der Prostata nicht geeignet, da sie wird um ca. 20% größer dargestellt.

Prostatagröße und Prostatagewicht lassen sich am besten mit einer Transrektalen Ultraschalls (TRUS) bestimmen. Mit einem MRT wird sie größer dargestellt, als sie tatsächlich ist.

Eine MRT mit einer endorektalen Spule verbessert Diagnostik, ist aber auch nicht ausreichend.

Eine Ganzkörper MRT ist zu langsam, braucht zu viel Zeit und kostet viel mehr im Vergleich mit Ganzkörper CT.
In der Zukunft für die Ganzkörper Diagnostik wird vermutlich eine PSMA-PET-MRT eingeführt, bisher ist noch nur selten verfügbar.

CT ist für Diagnostik von Prostatakrebs nicht geeignet, da die Details nicht sichtbar sind.
Im CT ist möglich verdächtigte Lymphknoten zu sehen. Von Krebs befallene Lymphknoten sind meistens größer als 1 cm.

In der Prostata sichtbare Verkalkungen entstehen nach einer Prostataentzündung.

Diffusion Gewichtung, MRT-Geräteparameter

T1-Gewichtung bezeichnet man eine Kontrastdarstellung  in der fettreiche Körpergewebe und Strukturen (z.B. Knochenmark) heller dargestellt sind als das umliegende Gewebe.
T2-Gewichtung bezeichnet man eine Kontrastdarstellung in der In der sich flüssigkeitsgefüllte Körperstrukturen hell darstellen. Die T2-Gewichtung eignet sich vor allem zur Darstellung von Ödemen und Ergussbildungen, aber auch zur Unterscheidung von Zysten und soliden Tumoren.

MRT Gerät mit 1,5 Tesla ist für primär Diagnostik ausreichend.

Am besten ist eine mpMRT noch vor Erstbiopsie durchzuführen, wird aber leider noch selten gemacht, wird von gesetzlichen Krankenkassen nicht bezahlt.

PI-RADS Klassifikation (1 bis 5) nach mpMRT (multiparametrische MRT)

Bei PI-RADS Score 5 ist Prostatakarzinom  sehr wahrscheinlich
Bei PI-RADS 1 ist ein Karzinoms sehr unwahrscheinlich

Bei PI-RADS 3 ist der Radiologe sich nicht sicher, ob es sich um Krebs handelt. Eine Biopsie ist notwendig.

! Vor einer OP sollte immer eine Biopsie gemacht werden um eventuelle falsch-positive Befunde zu ausschließen.

Bei einer MRT Untersuchung: Tumor Befund in der Prostata in der Zentralzone ist meistens nicht aggressiv. Prostatakrebs entsteht meistens in der periphereren Zone.

In einer MRT ist Tumor immer als dunklere Gewebe zu erkennen.

! In die nächste S3-Leitlinie kommt vermutlich mpMRT vor Biopsie als Empfehlung.  In der Europäischen Leitlinien ist die Empfehlung schon drin.

Vor einer zweiten Biopsie soll mpMRT gemacht werden (S3-Leitlinie P. 4.18).
Vor der 2 Biopsie ist 3 Monate Wartezeit notwendig.

Eine mpMRT kostet zwischen 800€ und 2000€.

Mit einer Transrektaler Biopsie ist es nicht möglich alle Areale der Prostata zu untersuchen, ca. 10 bis 15% bleiben nicht biopsiert.
Nur eine Transperineale  (durch die Haut) Biopsie, durch den Damm, ermöglicht alle Areale der Prostata zu untersuchen. Diese Untersuchung wird aber nur in großen Krankenhäusern durchgeführt.

Wie viele Stanzen notwendig sind, ist auch von der Prostatagröße abhängig.

Eine MRT gestützte Biopsie, oder eine Fusionbiopsie werden in der Zukunft Standard sein.

Bei PET-CT oder PSMA-PET-CT sind ca. 30% der Lymphknotenmetastasen nicht sichtbar.

Bei Hormonblockade und PSA<1 sind bei PSMA-PET-CT ist möglich bis zu 85% Metastasen zu finden.

Die meiste PSMA-Studien werden in Australien durchgeführt. Deutschland hat die Entwicklung wegen Gesetzlage verpasst. In Australien viele Studien werden von einen Deutschen durchgeführt, von Michael Hoffman.

Nach einer PSMA-PET-CT kann man Verlangen die genaue Beschreibung der Metastasen, besonders bei Therapie Kontrolle.

PSMA-Tracer für PSMA-PET

Zur Zeit werden Ga-68 (Gallium) und 18F  (Fluor) verwendet.  18F ist leichter zu bekommen, ist billiger, ist schneller in Anwendung, so dass immer öfters angewendet wird.
18F ist besonders geeignet für neoendokrine Tumoren mit niedrigen PSA-Wert.

In der Entwicklung befindet sich Radionuklid Technetium-99m.


Nicht metastasierte Prostatakrebs bedeutet, dass die Metastasen im Knochenszintigraphie und in Computertomographie CT nicht sichtbar sind.

Eine PSMA PET-CT zeigt bei den meisten (>95%) Patienten mit konventionell nicht metastasierten kastrationsresistentem PK (nmCRPC) positive Läsionen (Metastasen). Eine Fernmetastasierung (M1) wird bei ca. 55% Patienten. Fazit: ein „nmCRPC“ ist ein artifizielles (künstliches) Tumorstadium.

In der nahen Zukunft wird der Begriff „nicht metastasierten kastrationsresistentem PK (nmCRPC)“ vermutlich nicht mehr benutzt, so dass Behandlungen die nur für nmCRPC zugellasen sind auch für mCRPC (metastasierten kastrationsresistentem PK) zugelassen werden.

Therapie von Prostatakrebs

Auf die Therapieauswahl für die Ersttherapie soll auch die Anatomie des einzelnen Patienten berücksichtigt werden. Zum Beispiel bei einer kurzer Harnrohre, oder wenn der Prostatata-Apex direkt am Schließmuskel endet, ist nicht möglich so zu operieren, dass der Schließmuskel nicht beschädigt wird.  In so einem Fall eine Brachytherapie oder eine Bestrahlung sinnvoller wäre.

Bei Strahlentherapie ist es möglich den Schließmuskel besser zu schonen als bei einer Operation, was zu niedrigerer Zahl an Harninkontinenz als Nebenwirkung führt.  Leider nach perkutaner Strahlentherapie der Prostata kann zu Stuhlinkontinenz kommen, oft als eine Spätfolge.

Bei einer operativen Behandlung (Ausschabung, Leser, …) der vergrößerten Prostata (wird immer der innere Schließmuskel beschädigt, so dass Ejakulat verloren geht. Das Ejakulat wird dann in die Blase ausgeschüttelt und mit Urin ausgeschieden.

In einem bereits operierten Bereich ist sehr schwer noch mal zu operieren.

Sammelblase ist eine Schwachstelle für Ausbreitung von Krebszellen außerhalb der Prostata, wird deswegen immer bei einer OP entfernt.

Eventuelle Operation (zum Beispiel Entfernung der Prostata oder metastasierten Lymphknoten) nach einer Strahlentherapie ist einfacher nach einer Brachytherapie, als nach einer perkutanen Bestrahlung. Nach der Bestrahlung entstehen mehr Gewebeveränderungen in Prostataregion.

Nervengeflecht, so genannte Neurovaskuläres Bündel an Prostata ist kaum sichtbar, auch nicht mit DaVinci.
Ob eine Erektionsfähigkeit nach der Operation möglich ist, ist immer unsicher. Auch nach einer Bestrahlung liegt Erektile Dysfunktion nach 5 Jahren bei 70% der behandelten Patienten.

Wenn sich Prostatakrebs im Apex befindet, wächst oft in den äußeren Schließmuskel ein und ist sehr schwer zu entfernen. Bei der OP wird in diesem Fall der Schließmuskel beschädigt, was zu dauerhafter Harninkontinenz führt.

Apex ist die Spitze der Prostata liegt am Übergang in die Harnröhre.

Durch den Apex durchlaufen alle wichtige Strukturen, wie Nerven, Blutgefäße.
Apex unterscheidet sich vom Mann zu Mann und ist oft schwer vom äußerem Schließmuskel zu trennen (wenn die Harnrohre kurz ist).

Verschiedene Formen von Prostata Apex, Einfluß auf Inkontinenz

Deswegen wird oft ein Teil von Karzinom nicht entfernt, um den Schließmuskel zu schonen.

Dazu noch, der Schließmuskel ist nicht gerade strukturiert kann weit in die Harnrohre einwachsen.

Wenn während der OP nicht das ganze Karzinom entfernt wird, also wenn im ausoperierten Gewebe im Resektionsrand Krebszellen nachweisbar sind, spricht man über R1 Befund.   Meistens wird das verwechselt mit Prostatakapsel (Rand von der Prostata).

Bei einer laparoskopischen OP z.B. mit DaVinci ein großer Vorteil ist, dass bei der OP durch starken Luftdruck in der Bauchhöhle zu weniger Blutverlust kommt als bei einer offener OP.

Hormontherapie

! Vorsicht bei Therapie mit Östrogenen:
– es sind relativ hohe Dosierungen erforderlich.
– es ist mit einer hohen Rate von Komplikationen – Nebenwirkungen verbunden, zu denen Thrombosen, Embolien, Herzinfarkt, Schlaganfall gehören.

Die Therapie mit Östrogenen wird seit Ende der 1980er Jahren nach Einführung von LHRH-Agonisten wie Leuprorelin und Goserelin nicht mehr praktiziert.

Alle Hormonbehandlungen können Herzrhythmusstörungen verursachen.

Zur Unterstützung einer Prostata Bestrahlung solle eine LHR Hormontherapie durchgeführt werden, kein Bicalutamid. Wirkung von Bicalutamid wurde für diese Anwendung in keiner Studie belegt.

! Bicalutamid bei Langzeittherapie kann Herzrhythmusstörungen verursachen.

Apalutamid, ist zugelassen für nichtmetastasierten kastrationsresistentem Prostatakrebs.
Es sieht so aus (ESMO 2019), dass demnächst wird Apalutamid bei metastasierten PK zugelassen.
Wird vermutlich nach Xofigo und Zytiga ansetzbar.

Begriff „nichtmetastasierter kastrationsresistenten Prostatakrebs“ wird vermutlich zukünftig abgeschafft, Diskussionen laufen.

Für Therapiekontrolle anstatt jede 3-4 Monate eine CT-Thorax+Abdomen+Knochenszintigraphie wird vermutlich bald (neue Leitlinie) jede 3-4 Monate eine PSMA-PET Untersuchung empfohlen.

Die Frage ist: zu einem Onkologen gehen? Onkologen eher führen solche Kontrollen durch, die Urologen leider nur selten.

PERCIST (Positron Emission Response Criteria in Solid Tumors): ist eine neue Standardisierung für Beurteilung von Tumoren in einer PET-CT. => http://donko.or.at/wp-content/uploads/2018/05/SO6_17_DFP.pdf

Anwendung von Chemotherapie /Abiraterone bei Rezidiven: gleiche Lebenserwartung. Aus finanziellen Gründen ist Chemo mit Docetaxel viel günstiger, wird aber in 80% der Fälle Abiraterone/Zytiga angewendet.

Brachy Therapie LDR wird in Deutschland immer seltener durchgeführt, was unbegründet ist.
Brachy Therapie wirkt gut und hat wenig Nebenwirkungen.
Diese Therapie kann man Ambulant machen, leider ambulant ist sie in Deutschland schwer bei den Krankenkassen (auch privaten) zu abrechnen. Sie wird nur bei stationärem Aufenthalt im Krankenhaus von Krankenkassen bezahlt.
Bei Brachy ist möglich über die Nadel mit z.B. 95 Gray zu bestrahlen, was viel mehr ist als bei perkutaner Bestrahlung von außen.

In einer Nadel befinden sich mehrere Seeds mit Jod 125 (Gammastrahler), ca. 4mm lang und 0,8mm Querschnitt.

Aktive Überwachung mit Gleason score 3+4 ist nur innerhalb von Studien möglich, sonst nur mir 3+3.

Eine perkutane Bestrahlung solle nur mit Begleitung von Hormonblockade von 24 bis 36 Monate durchgeführt werden.

Biphosfonate  und Xgeva verlängern das Leben nicht !

Sequenz Zytiga und Xtandi, was zuerst? In neuen CrossoverStudien zeigt sich ein Vorteil von Zytiga vor Xtandi in Wirkungsdauer, aber nur um 2,8 Monate.

ADT+Abiraterone und ADT+Docetaxel habe gleiche Wirkung auf Überlebenszeit.

Es wird zwischen Urologen weiterhin diskutiert, was zuerst, Abiraterone oder Chemoherapie. Vorschlag/Empfehlung:
Wenn Hormonblockade kürzer als 12 Monate gewirkt hat, solle man mit Chemotherapie mit Docetaxel versuchen.

Wenn Hormonblockade länger als 12 Monate gewirkt hat, dann mit Zytiga oder Xtandi weiter behandeln.
Bei Lebemetastasen ist besser gleich mit Chemotherapie anfangen.

Bei viszeralen Metastasen (Leber, Lunge, Bauchraum …) ist oft sinnvoll sie operativ oder durch Bestrahlung zu beseitigen, oft kommen keine mehr.

Hormon naiv bedeutet: noch nie eine Hormontherapie
Hormon sensitiv bedeutet: Patient reagiert auf Hormonentzug.

Intermittierende Hormonblockade laut Studien verkürzt statistisch das Leben um ca. 6 Monate.
Intermittierende Hormonblockade nur dann in Betracht ziehen, wenn bei PSA-Anstieg die Verdopplungszeit nicht unter 10 Monaten liegt.

Wenn Bicalutamid nicht mehr wirkt, kann Xtandi (Enzalutamid) noch wirken.

Apalutamid schein besser verträglich zu sein als Enzalutamid.
Apalutamid wird vermutlich Anfang 2020 für metastasierten Prostatakrebs zugelassen.

Darolutamid solle weniger Nebenwirkungen verursachen als Xtandi, überwindet nicht die Hirnschranke, hat andere chemische Struktur als Apalutamid oder Enzalutamid.
Darolutamid wird in ca. 1,5 Jahren auch für metastasierten mCRPC zugelassen.

 

Bei wenigen Metastasen bei der Diagnose (bis 3 Metastasen) es lohnt sich die Prostata lokal zu behandeln, wie OP oder Bestrahlung.
Bei mehr Metastasen ist sinnvoller eine systemische Behandlung (Hormontherapie, Chemo) zu durchführen.

Es macht Sinn bei Hochrisiko Patienten vor Abiraterone mit Docetaxel dann mit Cabazitaxel zu behandeln. Ein wiederholter Einsatz von Docetaxel hat wenig Sinn.

Es ist nicht sinnvoll mit Docetaxel länger als 3 Monate (6 Zyklen) zu behandeln.

Bei aggressivem PK am besten ist zuerst 3 Monate mit Docetaxel zu behandeln, danach Cabazitaxel und erst danach Zytiga/Xtandi.

Xofigo nach Chemotherapie + Bisphosphonate/Xgeva zeigt bessere Wirkung.

Kombination Xofigo + Abiraterone + Bisphosphonate/Xgeva zeigen deutlich weniger Knochenbrüche als die Therapie ohne Bisphosphonate/Xgeva.

Xofigo (Radium 233) darf jetzt nur viel später eingesetzt werden, erst in der Dritte-Linie Therapie (bei symptomatischem PK), wenn oft auch andere Therapien möglich sind. Wird also nur selten eingesetzt.

Folgendes Bild  zeigt Fortschritt von Behandlungsmethoden bei fortgeschrittenen Prostatakrebs:

Mögliche Therapien beim forgeschrittenem Prostatakrebs

 

DNA Mutationen, Immuntherapie (leider verstehe ich nicht viel davon)

Die meisten Mutationen entstehen bei Hautkrebs.
Je höher ist der Mutationslast desto bessere ist die Wirkung einer Immuntherapie.
Prostatakrebs liegt in der Mitte bei DNA-Mutationen.

Keimzellen sind Zellen die man vererbt.
DNA-Mutationen sollen am besten schon bei Erstbiopsie untersucht werden (auf mindestens 5 Gene). Leider bei PK ist noch nicht soweit.

 

BRCA2 gen Mutation ist verantwortlich für ca. 10-13%  Prostatakrebs Erkrankungen.
Es gab schon einige operative Entfernung der Prostata als Vorsorge bei BRCA positiv, in Deutschland bisher 5 OPs.

Bei ESMO 2019 wird mein Krankheitsfall mit negativen Gentest präsentiert.

Tumorzelle muss Antigen ausschütteln, um von Immunsystem erkannt zu werden.

Es gibt 3 mögliche Angriffspunkte für Immuntherapie (leider verstehe ich nicht viel davon)?

Über Immun-Checkpoint-Inhibitoren bzw. PD-1-Hemmer, z.BPD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab.

Pembrolizumab (Keytruda®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper zur Behandlung verschiedener Tumoren. zählt zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, speziell PD-1-Inhibitoren

 Über CTLA-4-spezifische monoklonale Antikörper Ipilimumab, der CTLA-4 blockiert und führt damit zur verringerten Proliferationshemmung aktivierter T-Zellen (Proliferation = schnelle Wachstum bzw. die Vermehrung oder Wucherung von Zellen).

CTLA-4, kurz für “cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4”, ist ein Oberflächenprotein auf T-Zellen.

Es ist auch möglich Rezeptor am Tumor oder an T8 Zelle aktivieren/hemmen

Die T-Zellen die das CD8-Molekül auf ihrer Oberfläche tragen, werden sie auch als T8-Zellen oder CD8-Zellen bezeichnet

Auch Immuntherapie hat starke Nebenwirkungen, zum Beispiel Autoimmune Nebenwirkungen.
Es kommt zu überschießenden Immunreaktionen, so dass Autoimmunerkrankungen entstehen können.

PARP-Inhibitoren können Mutationen rückgängig machen, besonders bei BRCA-Mutationen.

Olaparib +Abiraterone haben viele Nebenwirkungen.
Es wird aktuell in Studien geprüft, ob PARP-Inhibitoren auch bei PK ohne BRCA Mutationen wirken können.

Bei Olaparib Studie bei PK (ich war dabei) BRCA Mutati

onen lassen sich nur bei ca. 11% der Patienten feststellen (bei mir leider nicht).

Pambrolizumab wirkt bei PK schwächer als Olaparib.

! Immuntherapie bei Prostatakrebs wirkt am besten, wenn der Patient BRCA Mutationen aufweist.

Auf die DNA-Mutationen dürfen nur zertifizierte Ärzte die Patienten untersuchen; nach der Schulung bekommen die Ärzte den zusätzlichen Titel „Genetische Beratung“

 

 
 
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2 Kommentare

  1. Danke Jacek für die vielen neuen und wertvollen Informationen.
    Hoffe die Zulassung von Darolutamid (und anderer neuen Medikamente) kommt für viele noch rechtzeitig.

    Viele herzliche Grüße
    Rudi

  2. Hallo Jacek,
    vielen Dank für die hervorragende Zusammenfassung. – “30% der LK- Metastasen werden im PSMA-PET CT nicht erkannt.” Trügerische Sicherheit.
    Die Therapie muss individuell erfolgen, da gibt es jetzt viele Optionen.
    PSMA-PET CT alle 3-4 Monate halte ich für zu teuer. Am ehesten bei PSA-Anstieg oder bei Auftreten von Beschwerden.

    Für Sie alles Gute.

    Liebe Grüße

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