PSMA Therapie bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

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PSMA Therapie bei Prostatakrebs
Radioliganden Therapie Lutetium-177, Actinium-225

 

PSMA-PRRT Therapie

Zielgerichtete PSMA-PRRT Therapie bei fortgeschrittenem Prostatakrebs mit PSMA-617 und therapeutischem Nuklid Lutetium-177 oder Actinium-225 kann eine vielversprechende Behandlungsalternative sein.

 

Voraussetzung für eine PSMA-Therapie

 
Die PSMA-Therapie kann angewendet werden, wenn
  • andere Behandlungen  wie Hormontherapie, Strahlentherapie von außen oder Chemotherapie nicht mehr wirken.
  • Der Tumor und die Metastasen sollen eine ausreichende Ausprägung des PSMA auf der Zelloberfläche aufweisen
  • der Patient muß noch gut funktionierende Nieren- und Knochenmarksfunktion aufweisen.
Die Knochenmarksfunktion wird durch Knochenmarkreserve definiert:
Leukozyten >3000 /µl,  Thrombozytenzahl > 75.000 /µl

 

PSMA, das Prostata-spezifische Membran Antigen, ist ein membrangebundenes Glykoprotein (Transmembranprotein) mit der Funktion eines Enzyms.

(PSMA) ist ein Transmembranprotein, das in Prostatakarzinomzellen bis zu 1.000-fach stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen. „PSMA ist deshalb ein ideales Zielmolekül für die Diagnostik und zugleich auch für zielgerichtete Therapie von Prostatakrebs

PSMA kommt auf der Oberfläche gesunder Prostatazellen vor, jedoch bis zu 1.000-fach öfter auf der Oberfläche Prostatakrebs-Zellen.
Im übrigen Körper kommt das Protein kaum vor.

PRRT bedeutet Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie, oder Peptidvermittelte Radiorezeptortherapie.
Ist eine Therapie neuroendokriner Tumore. Neuroendokrine Tumore (NET) sind häufig langsam wachsende, jedoch bösartige Tumore..

Theranostics PSMA

Der Name Theranostik besteht aus zwei Begriffen Therapie und Diagnostik.
Im englischen Sprachraum wird theranostics sehr häufig auch als personalized medicine und predictive medicine verstanden.

Das Prostata-spezifische Membran Antigen PSMA eignet sich sehr gut für die Diagnostik und für zielgerichtete Therapien von Prostatakrebs, verdient also die Bezeichnung Theranostics.

Über die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von einer PSMA-Therapie gibt es zurzeit noch sehr wenige Daten. Es gibt keine Langzeit Erfahrungen.

 Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum entwickelten den Wirkstoff PSMA-617, der spezifisch an Prostatakrebszellen andocken kann. Der Wirkstoff lässt sich mit verschiedenen radioaktiven Substanzen markieren:

  • Diagnostik: an PSMA-617 gebunden ein schwach strahlendes diagnostisches Radionuklid macht Prostatatumoren und deren Absiedlungen im PET Untersuchungen (Positronen-Emmissions-Tomographie) sichtbar, zum Beispiel PSMA-PET/CT mit Gallium-68 oder mit fluorine-18 kann selbst kleinste Ansammlungen von Prostatakrebszellen sichtbar machen.
  • Therapie: Markiert mit einem stark strahlenden therapeutischen Radionuklid kann PSMA-617 gezielt Krebszellen vernichten. Ein erster klinischer Einsatz des Radiopharmakons im Universitätsklinikum Heidelberg verlief erfolgversprechend.

An PSMA-617 gebunden Radionuklid Lutetium-177 wird von Tumorzellen, die das Zielmolekül PSMA tragen, aufgenommen und zerstört sie von innen. Besonders für Patienten mit hormonresistenten Prostatakarzinomen, die schwierig zu behandeln sind, könnte es eine vielversprechende Behandlungsalternative sein.

Im Universitätsklinikum Heidelberg hat das Team um den Nuklearmediziner Prof. Dr. Uwe Haberkorn im Rahmen individueller Heilversuche bereits Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs mit radioaktiv markiertem PSMA-617 behandelt.

Die Ärzte setzten die therapeutischen Nuklide Lutetium-177  (ein ß-Strahler) und Actinium-225 ( ein α-Strahler).

Ein Alphastrahler (α-Strahler) ist ein radioaktives Nuklid, das die ionisierte Teilchen α-Strahlung aussendet. Beim radioaktiven Zerfall (Alphazerfall) werden Heliumkerne freigesetzt, bestehend aus zwei Protonen und zwei Neutronen.
Aufgrund der hohen Masse und wegen der starken Wechselwirkung mit der Materie, kann Alphastrahlung leicht abgeschirmt werden.
Durch die geringe Reichweite im Gewebe von 50-90 μm was (entspricht ca. 3-4 Zelldurchmessern) und einem hohen Energietransfer töten die α-Strahler wirkungsvoll. Das benachbarte Gewebe wird geschont.

β-Strahler mit der Reichweite von 0,6 – 4mm ist um zwei Zehnerpotenzen höher als der Durchmesser der eigentlichen Zielzelle. Das hat zur Folge, dass durch die höhere Gefahr für die Schädigung benachbarter gesunder Zellen. Die Reichweite des Beta-Strahlers Lutetium-177 beträgt im Gewebe ca. 2 mm.

Tipp: Betastrahler wie 177Lu können nur bei grösseren Durchmessern von Metastasen wirken.
Metastasen mit kleinerem Durchmessern wie Mikrometastasen ist besser mit dem sehr kurzstrahligen Alfastrahler 225Ac zu behandeln.

 

Nach Therapie mit dem Lutetium-markierten Radiopharmakon sank bei etwa 70 Prozent der Patienten der Prostatakrebsmarker PSA stark ab, nach Behandlung mit dem Actinium-markierten Radiopharmakon sankt der PSA bei allen Patienten stark ab.

In den vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg publizierten Daten trat ein PSA-Abfall bei 60 % der Patienten auf. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass viszerale Metastasen und erhöhte alkalische Phosphatase (über 220 U/l) bei Therapiebeginn signifikant mit einem schlechteren PSA-Ansprechen auf die RLT assoziiert waren.

Die PSMA-Lu177-Therapie braucht eine gewisse Mindestgrösse der Metastasen um die Strahlen optimal zu nutzen (keine Mikrometastasen).
Wenn die Metastasen im PSMA-PET-CT-Bild sichtbar sind, sind das keine Mikrometastasen mehr, ist eine Wirkung der PSMA-Therapie zu erwarten.

Sind die Metastasen im PSMA-PET nicht sichtbar, wird auch die Therapie vermutlich nicht wirken.
In diesem Fall wäre eine Chemotherapie sinnvoller.

PSMA-PRRT, PSMA-gerichtete Radionuklidtherapie

Die neue, zielgerichtete Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom wird PSMA-PRRT genannt, PSMA-gerichtete Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie.

Therapie mit an PSMA gebundenen Nuklide Lutetium-177 wird 177Lu-PSMAPRRT genannt.

Die PSMA-gerichteten Radionuklidtherapie kann die radioaktive Strahlung (ß-Strahlung) ihre therapeutische Wirkung direkt an den Tumorzellen entfalten und gleichzeitig das umgebende gesunde Gewebe schonen.

Während der Behandlung mit Lutetium lässt sich gleichzeitig im PET-Scan verfolgen, ob der Marker auch wirklich an seinem Zielort angekommen ist und ob die Dosis ausreicht.

Bei Alphastrahler Actinium 225 liegt die Strahlungsreichweite im Bereich 1/10 von lu177 und wirkt dadurch sehr konzentriert im Bereich der Krebszelle und verschont das umliegende Gewebe besser.

Die bisher bekannte Radionuklidtherapie mit Alpharadin, Xofigo, wird nur bei Knochenmetastasen angewendet.
Die PSMA_PRRT Therapie wirkt in ganzem Körper an die Metastasen.

Einschlusskriterien für die PSMA-Therapie

  • Nicht operierbarer, mCRPC mit PSMA-positiven Metastasen in der PSMA-Bildgebung
  • Lebenserwartung > 4–6 Monate
  • Laufende Hormontherapie mit Unterdrückung des Testosterons in den Kastrationsbereich
  • Tumorprogress
    •  trotz Anwendung der modernen Androgenentzugstherapien (Abiraterone und/oder Enzalutamid);
    • trotz Durchführung mindestens einer Chemotherapie (Docetaxel und/oder Cabazitaxel); Ausnahme: Es besteht eine Kontraindikation zur Chemotherapie;
    • trotz Anwendung einer Radium-223-Therapie; Ausnahme: Vorliegen viszeraler Metastasen oder einer sonstigen Kontraindikation zur Radium-223-Therapie
  • Beschluss zur Durchführung eines individuellen Heilversuchs mit Lu-PSMA-RLT in einem interdisziplinären Tumorboard beziehungsweise unter Einbeziehung des primär behandelnden Urologen/Onkologen mit uroonkologischem Schwerpunkt

 

Ablauf der PSMA-Therapie, Nebenwirkungen
aus eigener Erfahrung

Nach Durchführung der vorbereitenden Untersuchungen, wie PSMA-PET-CT, Nierenszintigraphie, Bluttest erfolgt über eine Vene
– zuerst eine Infusion mit Infusionslösung (Isotonische Kochsalzlösung 0,9%), ca. 30 Minuten,
– dann die Infusion der PSMA-Radionuklidsubstanz, nur ein paar Minuten,
– danach erneut mit Infusionslösung, ca. 4 Stunden.

Kurz vor, während und nach der Lutetium-177 Infusion habe ich meine Speicheldrüssen mit Kühlbeutel gekühlt, um die Nebenwirkungen zu mildern.

Die Dauer des stationären Aufenthalts beträgt wenige Tage, wobei täglich erfolgte eine Untersuchung unter einem Gamma-Scanner und ein mal eine Ganzkörper-Schichtuntersuchung (wie CT), um die Verbreitung von Lutetium-177 in Metastasen zu prüfen.

Ich war 4 Tage  in der Strahlenquarantäne, dann durfte ich wieder nach Hause.

In Abhängigkeit der Untersuchungsergebnisse sowie des Allgemeinbefindens werden in der Regel zwei Zyklen der PSMA-Therapie mit Abstand von 2 Monate durchgeführt. Ca. 6 Wochen danach erfolgt eine PSMA-PET-CT Kontrolluntersuchung.
Bei Bedarf und abhängig von Gesundheitszustand ist es möglich weitere Zyklen PSMA-Therapie dürchzuführen, meistens sind das insgesamt 4 Zyklen.

In den meisten Fällen wird die Therapie gut vertragen.
Meistens kommt es zu Nebenwirkungen wie Geschmacksstörungen und Mundtrockenheit sowie Abgeschlagenheit.
Gelegentlich  kann auch zu Übelkeit kommen.
Die Mundtrockenheit kann sich durch die schädigung von Speicheldrüsen nach jeder weiteren Infusion verstärken.

Das PSMA-bindende Radiopharmakon wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber und Gallenblase ausgeschieden, so dass eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr erforderlich ist.

Die Leber- und Nierenwerte werden nach der Therapie weiter kontrolliert. Risikoorgane sind vor allem die Speichel- und Tränendrüsen, in denen das PSMA-gerichtete Konjugat ebenfalls angereichert wird. Die Gefahr einer dauerhaften Schädigung mit Funktionsverlust (Mundtrockenheit) erscheint nach bisherigen Erkenntnissen als gering.

Die Nebenwirkungen der Therapie mit Lutetium-177 (β-Strahler) scheinen in der Praxis nicht so stark sein wie bei der Therapie mit Actinium-225 (α-Strahler).

Die Halbwertszeit von Actinium-225 dauert 10 Tage dauert, nach 5 Wochen bleibt noch ein Zehntel der ursprünglichen Aktivität.
Actinium-225 greift die Speicheldrüsen an. Man ist die ersten Wochen erst mal völlig trocken im Mund. Der Speichel soll sich scheinbar nach 2 Monaten wieder einstellen, aber eine Schädigung bleibt, besonders nach mehreren Infusionen.
Wenn der Speichel fehlt, wird alles empfindlich, die Zunge wird rauh und brennt.  Mit jedem Bissen muß man trinken. Ohne Speichel schmeckt  alles nicht mehr. Da die schützende und reinigende Wirkung des Speichels ausbleibt,  bilden sich im Mund Kolonien von Bakterien und die Zähne sind stark gefährdet.

 Die Entscheidung zur PSMA-Therapie wird nach Vorliegen aller Befunde gemeinsam mit dem behandelnden Urologen, Onkologen und ggf. den Experten der Therapie-durchführender Uniklinik in einem interdisziplinären Konsens getroffen.

Wo wird PSMA-Therapie durchgeführt? Kliniken:

Die Therapie wird  an verschiedenen Unikliniken erfolgreich angewandt, zum Beispiel an der Uniklinik Köln, Heidelberg, Universitätsklinikum des Saarlandes, Universitätsklinikum Bonn, Zentralkilinik in Bad Berka, Universitätsklinikum Jena.

! Ich habe meine Lutetium-177 Therapie in Stuttgart in Katharinenhospital gehabt.
Ich kann das Krankenhaus mit der Abteilung Nuklearmedizin weiter empfehlen.

Die Erfahrungen verschiedenen Kliniken zeigen, dass die PSMA-Therapie mit radioaktiven Nuklid 177-Lutetium gut verträglich ist und weit über die Hälfte der behandelten Patienten darauf anspricht.
Neben einer Abnahme der Tumormassen oder der Verhinderung eines weiteren Tumorwachstums führt die Therapie auch zu einem sinkenden PSA-Wert.

Die Therapie kann jedoch die Patienten nicht heilen, die Wirkung ist palliativ.
Die Tumorerkrankung schreitet langsamer fort und der Patient hat weniger Schmerzen. Dadurch wird seine Lebensqualität entscheidend verbessert. In Einzelfällen sind kurz nach der Therapie keine Tumorherde mehr nachweisbar.

Meine Therapie in Katharinenhospital in Stuttgart, Ablauf

Die Voraussetzung für die Therapia waren vorher erfolgreich durchgeführte PSMA-PET-CT und Nierenscintigraphie.

Ich war am Dienstag gegen 8 Uhr ins Krankenhaus aufgenommen.
Gegen 11 Uhr wurde mit Flüssigkeitsinfusioneangefangen.
Auf Grund einer Speicherung von Lu-177 PSMA in den
Speicheldrüsen habe ich 30 Minuten vor und bis zu 4 Stunden nach der Therapie
Kühlpackungen erhalten, mit denen die Speicheldrüsen gekühlt und somit geschütz  werden können.
Die Therapie mit Lu-177 PSMA erfolgte gegen 12 Uhr und dauerte ca. 15 Minuten.
Um Schäden an den Nieren zu vermindern, wurde weiterhin während und bis in die Nacht Flüssigkeitsinfusionen über die Vene verabreicht.
Ich mußte auch am Therapietag und den Folgetagen viel trinken, um die  Strahlenbelastung der Nieren und des restlichen Körperszu  verringern.

In den Folgetagen nach der Therapie werden szintigraphische Ganzkörperaufnahmen und Blutentnahme durchgeführt, um die Speicherung von Lu-177 in den Tumorzellen und den Abbau der Therapiesubstanz zu kontrollieren.

Erst am Freitag (also nach 4 Tagen) wurde ich entlassen und durfte die Therapiestation  verlassen.

Ca. 1 Monat nach der zweiten Luthetium Therapie wurde bei mir erneut PSMA-PET-CT durchgeführt, um den Erfolg der Therapie zu kontrollieren.

Patienteninformationsblatt über Lu-177 Therapie: =>  Luthetium-Therapie-Info

 

Therapieablauf in der Zentralklinik Bad Berka

Die Dauer der stationären Aufnahme beträgt meist fünf Tage; z.B. Anreise sonntags oder montags, Abreise am Donnerstag oder Freitag.

Bevor die eigentliche Therapie durchgeführt wird, erfolgen verschiedene Untersuchungen.

Am Therapietag müssen mindestens 1,5 Liter Flüssigkeit getrunken werden, um die Belastung der Niere so gering wie möglich zu halten (beschleunigte Ausscheidung).

Die Gabe der Therapiesubstanz Lutetium-177 PSMA erfolgt intravenös über eine Armvene und dauert ca. 15 Minuten.
Zur Verringerung der Nierenbelastung werden die Nieren im unmittelbaren Zeitraum vor und nach der Therapie durch Infusionen (z.B. Aminosäuren) geschützt.

Nach Infusion der Therapiesubstanz muss der Patient für 48 Stunden auf der Isotopen-therapie-Station verbleiben (gesetzliche Vorschrift).

Die Kontrolle der Anreicherungsintensivität in den Metastasen sowie Messungen zum Abbau der Therapiesubstanz im übrigen Körper erfolgen in der Regel täglich durch sogenannte szintigraphische Ganzkörperaufnahmen auf der Therapiestation (sowie mittels einer speziellen Tomographie/ Schichtuntersuchung mittels SPECT/CT einer Tumorregion).

Während des stationären Aufenthaltes und in den Tagen danach wird eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme (mind. 1,5 Liter täglich) empfohlen.

Die Therapie wird üblicherweise nach ca. 2 Monaten (6-10 Wochen) wiederholt, vor einem evtuellen dritten Therapiezyklus erfolgt erneut eine PSMA-PET-CT  Kontrolluntersuchung.

Kosten für PSMA-Therapie

Seit dem 01.01.2016 ist PSMA-Therapie im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen verzeichnet und wird oft erstattet, sofern die Voraussetzungen für diese Therapie erfüllt sind.
Ich musste als gesetzlich Versicherte im Katharinenhospital Stuttgart keine Kosten tragen, da ich für die Therapie eine Krankenhauseinweisung (Verordnung von Krankenhausbehandlung) hatte.

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Die Kosten, die ich hier vorstelle wurden mir von einem Patient von Klinikum in Heidelberg genannt.
Materialkosten ca. 2.000 EUR
Krankenhauskosten, Unterbringung, Untersuchung: ca. 1.800 EUR
Kosten für 1 Zyklus: ca. 3.800 EUR, für 3 Zyklen: ca. 12.000 EUR

Die genannte Kosten würden nach einem Antrag von der Krankenkasse teilweise übernommen.

Zulassung PSMA-Therapie

Die für die Zulassung notwendige Studie wurde bereits Ende 2018 angekündigt: eine multinationale, randomisierte Phase-III-Zulassungsstudie (VISION; NCT03511664).
Bei der Studie sollen Patienten mit einem mCRPC nach Vorbehandlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid und nach Docetaxel mit 177Lutetiu m-PSMA-RLT behandelt werden.
Jede 6-8 Wochen bis zum Ende der Behandlung und jede 3 Monate während langfristiger Nachverfolgung bis zu 24 Monate

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