Chemotherapie bei Prostatakrebs

 

Die Chemotherapie kommt zum Einsatz beim fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakrebs, bei Neuroendokrinen Tumoren und bei fortgeschrittenem hormonnaivem Prostatakarzinom als Zugabe zu Androgenblockade.

Sie wirkt auf die Zellteilung und Wachstum von Zellen in dem ganzen Körper und lösen so den Tod von Tumorzellen aus. Sie greift auch die gesunden Zellen an.
Sie ist in der Lage Beschwerden zu lindern und die Überlebenszeit der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom deutlich zu verlängern.

Chemotherapie wird von Ärzten besonders empfohlen bei Patienten mit aggressiven Tumoren, noch vor dem Einsatz von Zytiga, Apalutamid oder Xtandi, auch bei hohem Tumorlast.

Hohe Tumorlast bedeutet: ab 4 Metastasen.
Aggressive Tumoren: ab Gleason Score 4+4

Die Medikamente für die Chemotherapie nennt man Zytostatika, die vor allem auf die sich schnell vermehrenden Tumorzellen wirken.

Erst mit der Einführung von Taxotere und den klaren Studienresultaten, die einen Überlebensvorteil bei Patienten mit Prostatakrebs gezeigt haben, hat sich die vorher umstrittene zytostatische Behandlung beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom im Jahr 2004 durchgesetzt.

Leider auch andere Zellen werden von Zytostatika angegriffen, wie z.B. blutbildende Zellen des Knochenmarks, Haarwurzelzellen, Zellen der Schleimhäute die sich häufig teilen.

Chemotherapien wirken  effektiver bei kleinen Prostata-Tumoren.
In größeren Tumoren treten vermehrt B-Zellen auf, die die köpereigene Immunantwort unterdrücken und dadurch dazu beitragen, dass der Krebs trotz der Behandlung weiter wachsen kann.
Neue Studien vom Institut für Klinische Pathologie der MedUni Wien zeigen, dass zusätzliche Therapie mit Oxaliplatin erfolgreich hemmt bzw. vernichtet die B-Lymphozyten. 
Bei den meisten so behandelten Tieren gingen die Prostatakarzinome massiv zurück.

Bei ASCO 2018 wurde bestätigt, dass Patienten mit fortgeschrittenem hormonnaivem Prostatakarzinom – sowohl mit als auch ohne Metastasen – von einer Kombination der Androgendeprivationstherapie (ADT) mit Docetaxel im Vergleich zur Standardtherapie (nur ADT) profitieren.

Kriterien für eine Chemotherapie:

Kriterien für eine standard Chemotherapie  bei Prostatakrebs sind:

– ein kurzes Ansprechen (<1 Jahr) auf eine primäre Hormonbehandlung,
– viszerale Metastasierung (in innere Organe wie Lungen, Leber, …)
– hohe Tumorlast,
– Prostatakarzinom mit hohem Gleason-Score (= 8, 9, 10)
– kurze PSA-Verdoppelungszeit.

Der Prostatakrebs ist nicht so empfindlich für Chemotherapie wie andere Tumore. In den letzten Jahren haben aber Studien gezeigt, dass ein Teil der Patienten doch einen Nutzen von der Chemotherapie hat.

Der Grund dafür ist, dass in den meisten Fällen Prostatatumoren nur langsam wachsen. Die für die Chemotherapie angewendeten Zytostatika hemmen die Teilung von rasch wachsenden, sogenannt wachstumsaktiven.

Von Chemotherapie können deswegen das meiste Nutzen Patienten haben, bei denen der Prostatakarzinom aggressiv ist und wächst schnell. Das sind vor Allem Patienten mit Gleason Score 10, Gleason Score 9, oder 8.

Besonders jüngere Männer (≤ 65 Jahre) in gutem Allgemeinzustand und mit einer PSA-Verdoppelungszeit von weniger als drei Monaten seien geeignete Patienten für eine Chemotherapie.

Bei Krebskranken im Endstadium  kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden.
Studie der Oregon Health and Science University in Portland (JAMA Oncology 2015, online 23. Juli) hat ergeben: Die Chemo schadet dieser Personengruppe mehr als dass sie nützt.
Die letzten sechs Monate eines Lebens sollten nicht mit weitgehend ineffektiven Therapien und deren Nebenwirkungen verbracht werden.

Standard ist gemäß internationalen Therapieleitlinien die vierwöchentliche Erstlinien-Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere®). Sie hatte im Vergleich zu Mitoxantron (jeweils plus Prednison) als erste und einzige Chemotherapie das Überleben von mCRPC-Patienten (kastrationsrefraktären Prostatakarzinom) signifikant verlängert.

Docetaxel: Erstlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Hinsichtlich der Überlebenszeit ist durch eine Chemotherapie nur eine moderate Verbesserung möglich. Die Indikation für den Beginn einer Chemotherapie bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom sind tumorbedingte Schmerzen und ein schneller PSA-Progress (PSA-Verdoppelungszeit unter 3 Monaten).

Die dreiwöchentliche Gabe von Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Prednisolon ist die wirksamste Kombination, eine Lebensverlängerung von 3 Monaten (19,2 vs. 16,3) ist im Vergleich zur Mitoxantron-Chemotherapie erreichbar. Es profitieren vor allem Patienten mit einem guten PSA-Ansprechen, gutem Karnofsky-Index (eine Skala, die den Allgemeinzustandes eines Tumorpatienten beschreibt), ohne viszerale Metastasen und ohne Tumorschmerzen.

Beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom kann eine erneute Therapie mit Docetaxel sinnvoll sein, wenn der Patient beim ersten Mal darauf angesprochen hat und ausreichend Zeit vergangen ist.

Cabazitaxel: Zweitlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms:

Cabazitaxel (Jevtana®) ist auch ein Taxan; ist ein wirksames Chemotherapeutikum bei Progress des CRPC unter oder nach Chemotherapie mit Docetaxel.
Das Gesamtüberleben betrug 15,1 vs. 12,7 Monate im Vergleich mit einer Mitoxantron-Chemotherapie (Bono u.a., 2010). In beiden Gruppen wurde zusätzlich Prednisolon 10 mg/d gegeben. Dosierung von Cabazitaxel: 25 mg/m² i.v. alle drei Wochen.

Oft erst nach acht Zyklen Cabazitaxel wird ein erneuter Abfall der PSA-Werte erreicht und eine Regression in der Bildgebung.

Die Zweitlinientherapie mit Cabazitaxel hat gute Chancen auf eine weitere Überlebensverlängerung: In der TROPIC-Studie wurde das Mortalitätsrisiko gegenüber Chemotherapie mit Mitoxantron (jeweils plus Prednison) um 30 Prozent gesenkt, was in einem Update der Studie bestätigt wurde.

Bei Chemotherapie mit Cabazitaxel reicht es die Dosis von 20 mg/m²  (Vorgabe 25 mg/m²⁾ jede 3 Wochen was zu weniger Nebenwirkungen, weniger PNP (Polineuropathie) führt.
Chemotherapie mit Cabazitaxel kann oft noch wirken, wenn Docetaxel nicht mehr wirkt.

Von Cabazitaxel in der zweiten Linie profitieren (nach der Aussage von Dr. Nicolas Mottet aus Saint-Etienne) vor allem sympomatische und “fitte” Patienten mit initial aggressivem Tumor (Gleason-Score 8-10), nach einer Therapie mit Docetaxel.

Als Kriterium  für den Secondline-Einsatz von Cabazitaxel wird  einen Progress der Erkrankung unter oder kurz nach Docetaxel (< 3 Monate) genannt.

Das Medikament wird in dreiwöchentlichen Abständen (Zyklen) appliziert und ist im Allgemeinen recht gut verträglich, wobei die hauptsächliche Toxizität die Hämatotoxizität ist.
Es wird gegenwärtig auch untersucht, ob Cabazitaxel im direkten Vergleich zu Docetaxel möglicherweise Vorteile aufweist.

Aus Toxizitätsgründen wählen manche Kliniker als Zweitlinientherapie nach Docetaxel Abirateron und nicht Cabazitaxel, um so dem Patienten eine Zeit ohne Chemotherapie zu ermöglichen. Diese Wahl beruht jedoch nicht auf klinischen Studien. Vielleicht können in Zukunft auch individuelle molekularbiologische Studien Hinweise auf das erfolgversprechendste Vorgehen bieten.

Durch die beiden Taxane – Docetaxel first-line und Cabazitaxel (Jevtana®) second-line – lasse sich die Überlebenszeit der Patienten auf median fast 30 Monate verlängern (Aussage von Dr. Stefan Machtens vom Marien-Krankenhaus in Bergisch Gladbach).

Daten der Phase-II-Studie TAXYNERGY: Spricht ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom nicht frühzeitig auf eine Therapie mit Docetaxel an, könnte der Wechsel zu einem anderen Taxan helfen.
Wenn nach dem 4. Zyklus der PSA-Spiegel noch nicht um ≥ 30 % abgefallen ist, wird ein Wechsel auf Cabazitaxel sinnvoll.

Cortison, Prednison, Prednisolon bei Chemotherapie

Prednisolon zusätzlich zur Docetaxelgabe? (ein Kortikosteroid, 5 mg, zweimal täglich) einnehmen?
Das Cortison solle die Verträglichkeit der Chemotherapie verbessern, in dem es die Abwehr das Immunsystem dämpft.
Cortison solle die Nebenwirkungen der Chemotherapie mildern, 
wie Übelkeit und Erbrechen und schützen vor Ödembildung sowie Allergien gegen Zytostatika.

Es wird aber immer öffter eine Chemotherapie ohne Zugabe von Cortison durchgeführt.
Ich vermute, weil Cortison die Abwehr das Immunsystem dämpft.

Chemotherapie Durchführung

Die Durchführung der Chemotherapie erfolgt in der Regel im Krankenhaus, oder auch ambulant. Die Medikamente gibt man in so genannten Zyklen, in bestimmten Zeitabständen. In den Intervallen dazwischen hat der Körper die Zeit sich zu regenerieren. Die Zeitabstände (das Behandlungsschema) wird von Patient zu Patient unterschiedlich gewählt.
Meist sind mindestens 2 Zyklen erforderlich, bevor sich eine Verkleinerung des Tumors durch CT oder MRT nachweisen lässt. Die Dosierung der Zytostatika wird individuell eingestellt.

Dosierung Docetaxel (Texatore)

Docetaxel ist als Ampullen mit 20 oder 80 mg erhältlich. Das Medikament wird meistens bei cyklischen wiederholen (alle 3 Wochen)  in einer Dosis von 75 mg/m² Körperoberfläche als einstündige intravenöse Infusion verabreicht.
Die Dosis kann bei starken Nebenwirkungen auf 55 mg/m² reduziert werden. 
Um die Nebenwirkungen zu reduzieren ist es auch möglich das Medikament in niedrigerer Dosis jede 2 Wochen, oder auch wöchentlich zu verabreichen.

Der 3-wöchige Zyklus zeigt Vorteile gegenüber dem wöchentlichen hinsichtlich Überlebenszeit, Schmerzreduktion und Tumoransprechen.
Die 2-wöchentliche Docetaxel Gabe von 50 mg/m² ist besser verträglich bei gleicher Wirksamkeit wie die 3-wöchige Gabe (Kellokumpu u.a., 2013).

 

Persönliche Bericht von Chemotherapie Verlauf ist hier zu lesen: => Chemotherapie Verlauf

Die Chemotherapie sollte frühzeitig erfolgen, bevor die Patienten durch andere Therapien geschwächt sind und keine Chemotherapie mehr erhalten können.

Untersuchungen zeigen, dass die Therapiesequenz  zuerst mit Docetaxel gefolgt von Cabazitaxel und danach eine endokrine Behandlung auf eine längere mediane Überlebenszeit hinweisen, als wenn die Patienten nach Docetaxel-Versagen gleich endokrine Therapie bekommen.

Kein Ausschlusskriterium für die Chemotherapie ist das Alter.

Chemotherapie kann den Krankheitsverlauf verlangsamen, aber Sie kann nicht zu einer Heilung führen.

Es besteht aktuell die Tendenz, Docetaxel früher im Krankheitsverlauf einzusetzen, nicht erst bei fortgeschrittener, stark symptomatischer Metastasierung.
Ein noch früherer Einsatz als die Therapie zusammen mit Hormonbehandlung beim metastasierten Prostatakarzinom bringt dagegen keinen Vorteil.

Chemotherapie als Zugabe zu einer Hormontherapie

Eine Kombination von Chemotherapie mit Hormontherapie nennt man Chemohormontherapie.
Docetaxel als Zugabe zu einer Hormontherapie verlängert wesentlich die Überlebenszeit. Ergebnisse einer Phase-III-Studie E3805, zeigen, dass die Zugabe von Chemotherapeutikum Docetaxel zur Standard-Hormon-Therapie verlängert das Überleben von Männern mit neu diagnostiziertem hormonsensitiven Prostatakrebs um rund 10 Monate.
Bei fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakrebs war der Überlebensvorteil deutlich größer. 

Bei ASCO 2014, (American Society of Clinical Oncology) wurde bekannt gegeben, dass die Zugabe von Docetaxel zu einer Standard Hormontherapie verbessert wesentlich die Gesamtüberlebenszeit bei metastasierten, hormonsensitiven Prostatakrebs. Hier ist der artikel zu nachlesen: => Docetaxel mit Hormontherapie

Auf dem EAU 2016 wurde berichtet, dass die kombinierte Behandlung mit Androgendeprivation und Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Prostatakarzinom  sich zum Standardbehandlung entwickelt.

Das Hinzufügen von Docetaxel zum Behandlungsstandard sollte bei Männern mit M1-hormonsensitivem Prostatakrebs durchgeführt werden.  

Meine eigene Erfahrung mit Chemotherapie: => Chemotherapie-Verlauf

 

Kombinations-Chemotherapie Cabazitaxel + Carboplatin  bei Prostatakrebs

Bei ASCO 2016 wurden präsentiert  Daten zur Wirksamkeit einer Kombinations-Chemotherapie (Cabazitaxel + Carboplatin) verglichen mit Cabazitaxel alleine:
Ergebnisse einer  Studie mit 160 Patienten mit  mCRPC-Patienten,  1 : 1  Cabazitaxel oder einer Kombinations- Chemotherapie (Cabazitaxel + Carboplatin) bis zu Krankheitsprogression, oder bis zu 10 Zyklen.

Es zeigte sich eine Verbesserung  des progressionsfreien Überlebens PFS unter der Kombinationschemotherapie auf 5,7 Monate verglichen mit 3,8 Monaten unter Cabazitaxel alleine.

Bei Patienten mit messbarer Erkrankung (nach RECIST) konnte unter der Kombinationstherapie bei 52 % eine partielle Remission erzielt werden (Cabazitaxel alleine: 14 %).

Die Studienautoren betonen, dass Patienten mit „aggressivem“ Prostatakarzinom am meisten von der Kombinationstherapie profitieren.
Es wird noch eine Phase-III-Studie geplant.

Chemotherapie bei Neuroendokrinem Prostatakarzinom

Circa 30–40 % aller metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinome haben  neuroendokrine Anteile.
Trotz weiteren und schnellen Progression der Erkrankung (Wachstum der Metastasen ist mit bildgebender Diagnostik sichtbar) bleibt der PSA-Wert disproportional niedrig.  Der neuroendokrine Marker Chromogranin A oder neuronenspezifische Enolase sind erhöht.

Die Therapie der Wahl bei endokrinen Tumoren ist Chemotherapie mit Etoposid und Cisplatin. Die Ansprechraten liegen bei 30–60 %.
Das mediane Überleben liegt meistens unter einem Jahr. 

Bei einem erhöhtem PSA sollte zuerst mit einer Chemotherapie mit Carboplatin und Docetaxel (oder Cabazitaxel) versucht werden.

 

Chemotherapie und Immunsystem

Die Immuntherapie wird derzeit im Rahmen von Studien getestet. Sie bietet für die Zukunft eine neue Medikamentengruppe, die einen ähnlichen Effekt wie die Chemotherapie hat, aber möglicherweise auch dann wirkt, wenn andere Therapien nicht mehr helfen können.

Die Wissenschaftler in Frankreich fanden, dass sterbende Tumoren nach einer Chemotherapie die Substanz ATP (Adenosintriphosphat, ein Nukleotid; ein energiereiches Molekül und universeller Energieträger in lebenden Organismen) freisetzten. Und dieser Stoff lockte wiederum bestimmte Immunzellen an. Sie verleibten sich die Tumorproteine ein und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche als Zeichen für andere Immunzellen: Achtung, hier ist ein Eindringling im Körper!

Diese neue Erkenntnis, dass die Chemotherapie mithilfe des Immunsystems wirksam ist, könnte neue Strategien gegen Krebs eröffnen. „Erfolgreiche Chemotherapien verwandeln den Tumor in einen therapeutischen Impfstoff, das Immunsystem wird gegen den Krebs mobilisiert“, erklärte der Studienautor Dr. Guido Kroemer vom französischen Institut Gustave Roussy in Villejuif.

 

Kurzfasten bei Chemotherapie

Kurzzeitfasten während einer Chemotherapie kann die Lebensqualität verbessern und die Chemotherapie verträglicher machen.

Bei Tierversuchen und kleinen klinischen Studien haben Wissenschaftler Belege gefunden, dass Fasten normale Zellen vor der Toxizität einer Chemotherapie schützt , aber die Krebszellen nicht.

In einer Studie bei der Berliner Charité (BMC Cancer 2018; 18: 476)  mit 50 Frauen die an Brustkrebs erkrankt waren wurde mit dem Fasten 36 Stunden vor Beginn der Chemotherapie begonnen. Es endete 24 Stunden nach Ende der Chemotherapie. Die Fastendauer lag somit bei 60 Stunden.
Während des Fastens durften die Frauen allerdings erlaubt Wasser, Kräutertee sowie 2 x 100 ml Gemüsesaft und Gemüsebrühe mit einer täglichen Zufuhr von maximalen 350 kcal zu sich nehmen.

Die gesunde Zelle beim Fasten schützt sich, kommt in eine Art Winterschlaf, Stoffwechsel wird gebremst. Die Chemotherapie kann die gesunde Zelle nicht mehr groß treffen.
Die Krebszelle hat diesen Schutz nicht.

 

Nebenwirkungen bei Chemotherapie

Die typischen Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Schleimhautentzündungen, Blutbildveränderungen, Anämie, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust. Herzschwäche, Nierenschaden, Nervenschäden in Füßen und Händen (Polyneuropathie), manchmal Muskelkrämpfe.

Meiste der Nebenwirkungen verschwinden mit der Zeit wieder.

Muskelkrämpfe, Wadenkrämpfe

Eine oft auftretende Nebenwirkung einer Chemotherapie  ist auftretten von Wadenkrämpfen, Muskelkrämpfen.
Ein Betroffene schrieb mir:
„Nachdem ich Dexamethason, Prednison und Doxetaxel bekomme, werden nächtliche Krämpfe in beiden Beinen, Oberschenkel, Unterschenkel, Füßen, Unterarme und sogar in den Händen Untertags und Nachts immer häufiger.
Bei den Händen kann ich zusehen wie sich Muskeln zusammenziehen“.

Er hat vieles ausprobiert, besonders Magnesium hat außer Durchfalle nichts gebracht.
Erst Aufnahme von Chinin in Form von verschreibungs- pflichtigen Medikament Limptar® N 200 mg hat gegen die Krämpfe geholfen.

Polyneuropathie PNP nach Chemotherapie

Eine Chemotherapie kann Nervenschäden in Füßen und Händen verursachen.
Typische Symptome sind Missempfindungen wie Kribbeln, Stechen, Brennen, Gefühlsstörungen und Taubheit.

Die Polyneuropathie  (die Nervenschäden) geht nicht immer vollständig zurück, so dass es wichtig ist zu lernen, damit zurecht zu kommen.

Behandlung Polyneuropathie

Eine Polyneuropathie Behandlung ist schwierig und langwierig. Bis sich die Nerven regenerieren können bis zu 2 Jahren vergehen. Eine vollständige Genesung ist nicht immer möglich.

Nichtmedikamentöse Behandlung: Psychotherapie, Akupunktur, TENS (Transkutane Elektrische Nervenstimulation), Aquagymnastik, tägliche kalt-warme Wechselgüsse und Gehtraining

Medikamentöse Behandlung der PNP ist eher systemischer Natur, sie versucht die Beschwerden des Patienten zu lindern.
Typischerweise werden dazu eingesetzt:
– Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Duloxetin)
– Antikonvulsiva: gegen Krämpfe (z. B. Carbamazepin, Gabepentin, Pregabalin)
– Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Paracetamol, Metamizol)
– Opioid-Analgetika (z. B. Tramadol, Tilidin, Naloxon)
– Opiod mit dualem Wirkmechanismus Palexia Retard

Klassische Schmerzmedikamente wie Aspirin oder Ibuprofen wirken bei PNP nicht.

Bei Schmerzen und Empfindungsstörungen in den Füßen solle auch  Fußreflexzonenmassage mit scharfen Salben mit Capsaicin helfen.

Auch zusätzliche Einnahme von Vitamin B1 kann die Regeneration der peripheren Nerven fördern.

Palexia Retard (Tapentadol) gegen Polyneuropathie

Palexia Retard, Wirkstoff Tapentadol ist ein Opiod mit dualem Wirkungmechanismus gegen die Schmerzen:
ein µ-Opiodrezeptor-Agonist und ein Nordadrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer.

In mehreren Studien wurde bestätigt, dass Tapentadol besser gegen die Symptome einer Polyneuropathe wirkt als andere Opiode wie Oxycodon, Tramadol oder Fentanyl.